Фенилкетонури́я — наследственное заболевание группы ферментопатий , связанное с нарушением метаболизма аминокислот , главным образом фенилаланина . Несоблюдение низкобелковой диеты сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС , проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития (фенилпировиноградной олигофрении) . Одно из немногих наследственных заболеваний, поддающихся успешному лечению.

История

Открытие фенилкетонурии связывают с именем норвежского врача Ивара Асбьёрна Фёллинга , описавшего в 1934 году гиперфенилаланинемию, ассоциированную с задержкой умственного развития . В Норвегии заболевание также известно под названием «болезни Фёллинга» ( норв. Føllings sykdom ) в честь открывателя.

Успешное лечение впервые было разработано и проведено в Англии (Бирмингемский детский госпиталь) группой медицинских работников под руководством Хорста Биккеля в начале 50-х годов XX века, однако настоящий успех пришёл только после широкого применения ранней диагностики фенилкетонурии по повышенному содержанию фенилаланина в крови у новорождённых (метод Гатри, разработанный и внедренный в 1958—1961 гг).

С развитием генетики и накоплением опыта в диагностике и лечении фенилкетонурии стало ясно, что за это заболевание «отвечает» единственный ген, называемый (англ.) ( ( 12q 23.2 ; ген фенилаланингидроксилазы ).

Выделены и описаны атипичные формы фенилкетонурии, разработаны новые методы лечения, в ближайшей перспективе — генотерапия этого тяжёлого заболевания, ставшего классическим образцом успешного оказания медицинской и организационной помощи при наследственной патологии.

Этиология

В большинстве случаев заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы , который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин . До 1 % случаев фенилкетонурии представлено атипичными формами, связанными с мутациями в других генах, отвечающих за кодирование ферментов, обеспечивающих синтез кофактора фенилаланингидроксилазы — тетрагидробиоптерина (BH ₄ ). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Распространённость заболевания варьируется в различных группах населения. Например, среди европеоидных жителей США встречается в среднем в 1 случае на 10 000. Наиболее высокий уровень — в Турции: 1 из 2600. В Финляндии и Японии уровень фенилкетонурии крайне низок: менее 1 случая на 119 000 рождений. В исследовании 1987 года в Словакии среди отдельных цыганских популяций были обнаружены сверхвысокие уровни фенилкетонурии из-за инбридинга : 1 случай на 40 рождений. Мужчины и женщины страдают в равной степени .

Страна	Встречаемость заболевания
Китай	1 на 18000
Финляндия	менее 1 на 100000
Ирландия	1 на 4500
Япония	1 на 120000
Корея	1 на 41000
Норвегия	1 на 13000
Турция	1 на 2600
Индия	1 на 18300
США	1 на 15000

Патогенез

Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фениломолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге . Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии . Окончательно механизм развития нарушений функций мозга при фенилкетонурии остаётся неясным. Среди причин также предполагается дефицит нейромедиаторов мозга, вызванный относительным снижением количества тирозина и других «больших» аминокислот, конкурирующих с фенилаланином при переносе через гемато-энцефалический барьер , и прямое токсическое действие фенилаланина.

Диагностика

Производится полуколичественным тестом или количественным определением фенилаланина в крови . При нелеченных случаях возможно выявление продуктов распада фенилаланина (фенилкетонов) в моче (не ранее 10—12 дня жизни ребёнка ). Также возможно определение активности фермента фенилаланингидроксилазы в биоптате печени и поиск мутаций в гене фенилаланингидроксилазы. Для диагностики 2 и 3 типа, связанных с мутацией в гене, отвечающем за синтез кофактора , необходимы дополнительные диагностические исследования.

В возрасте от 2—4 месяцев у больных появляются такие симптомы, как вялость, судороги , гиперрефлексия , «мышиный» запах пота и мочи или «запах волка» , экзема. А также среди других симптомов отмечены: мышечная гипертензия, гиперкинезы , неустойчивая походка, при несоблюдении диеты светлеют глаза, волосы, кожа (по причине недостаточного количества в организме меланина , производного тирозина); судорожные припадки .

Психическое состояние

Поздно выявленная, а также нелеченная или пропущенная фенилкетонурия может сопровождаться глубокой степенью умственной отсталости, обычно идиотией или имбецильностью , могут наблюдаться явления эхопраксии (повторение движений окружающих) и эхолалии (повторение речи) , также характерна вялость с редкими вспышками злобы и раздражительности .

Лечение и профилактика

При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и на всю жизнь ограничить поступление в организм фенилаланина с пищей .

Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений тканей мозга.

Некоторые из современных газированных напитков , жевательных резинок и лекарственных препаратов содержат фенилаланин в форме дипептида ( аспартам ), о чём производители обязаны предупреждать на этикетке . Так, например, на этикетках ряда безалкогольных напитков после указания состава и пищевой ценности 100 мл напитка приводится следующее предупреждение: «Содержит источник фенилаланина. Противопоказано применение при фенилкетонурии» .

При рождении ребёнка в роддомах на 3—4 сутки берут анализ крови и проводят неонатальный скрининг для обнаружения врождённых заболеваний обмена веществ. На этом этапе возможно обнаружение фенилкетонурии, и, как следствие, возможно раннее начало лечения для предотвращения необратимых последствий.

В Российской Федерации детям в возрасте до 18 лет по этому заболеванию безусловно устанавливается категория «ребёнок-инвалид» .

Лечение проводится в виде строгой диеты от обнаружения заболевания как минимум до полового созревания , многие авторы придерживаются мнения о необходимости пожизненной диеты. Диета исключает мясные , рыбные , молочные продукты и другие продукты, содержащие животный и, частично, растительный белок. Дефицит белка восполняется аминокислотными смесями без фенилаланина. Кормление грудью детей, больных фенилкетонурией, возможно и может быть успешным при соблюдении некоторых ограничений .

Расчет диеты для больного фенилкетонурией проводит врач с учётом потребности в фенилаланине и его допустимом количестве.

Допустимое количество фенилаланина для больных фенилкетонурией

Возраст детей	Суточное количество фенилаланина (мг/кг массы тела)
До 2 мес.	60
2—3 мес.	60—55
3—6 мес.	55—45
6—12 мес.	45—35
1—1,5 года	35—30
1,5—3 года	30—25
3—6 лет	25—15
Старше 6 лет	15—10

Некоторые (мягкие) формы заболевания поддаются лечению кофактором ( тетрагидробиоптерином ) поражённого фермента (фенилаланингидроксилазы). Разрабатываются новые подходы к лечению фенилкетонурии — использование заместительной терапии фенилаланинлиазой (PAL, пегвалиаза ) — растительным ферментом, превращающим фенилаланин в безвредные метаболиты, и генотерапия на основе введения в организм вирусного вектора, содержащего ген фенилаланингидроксилазы. Эти методы пока не вышли из стен лабораторий. Атипичные формы в меньшей степени поддаются диетотерапии и лечатся введением препаратов тетрагидробиоптерина или его синтетических аналогов ( ).

См. также

• Недостаточность тетрагидробиоптерина — группа заболеваний, некоторые из которых сопровождаются повышением уровней фенилаланина.
• Слабовыраженная гиперфенилаланинемия без дефицита тетрагидробиоптерина — родственное заболевание, открытое в 2017 году.

Примечание

• // Журнал «9 Месяцев», № 04, 2004
• , 2007—2011
• («Общество пациентов с фенилкетонурией»), 2014

Примечания