Инозитолтрифосфат или инозитол-1,4,5-трифосфат, сокращенно InsP ₃ или Ins3P или IP ₃ , представляет собой сигнальную молекулу инозитолфосфата . Он производится путем гидролиза (PIP ₂ ), фосфолипида , расположенного в плазматической мембране , фосфолипазой C (PLC). Вместе с диацилглицерином (DAG) IP ₃ представляет собой молекулу вторичного мессенджера , используемую для передачи сигналов в биологических клетках . Пока DAG остается внутри мембраны, IP ₃ растворим и диффундирует через клетку, где связывается со , который представляет собой кальциевый канал, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме. Когда IP ₃ связывается с рецептором, кальций высвобождается в цитозоль, тем самым активируя различные внутриклеточные сигналы, регулируемые кальцием.

Характеристики

Химическая формула и молекулярная масса

IP ₃ представляет собой органическую молекулу с молекулярной массой 420,10 г/моль. Его эмпирическая формула — C ₆ H ₁₅ O ₁₅ P ₃ . Он состоит из инозитолового кольца с тремя фосфатными группами, связанными в положениях углерода 1, 4 и 5, и тремя гидроксильными группами, связанными в положениях 2, 3 и 6 .

Химические свойства

Стыковка IP ₃ с его рецептором, который называется рецептором инозитолтрифосфата (InsP3R), впервые была изучена с помощью делеционного мутагенеза в начале 1990-х годов. Исследования были сосредоточены на N-концевой стороне рецептора IP ₃ . В 1997 году исследователи локализовали область рецептора IP ₃ , участвующую в связывании IP ₃ , между аминокислотными остатками 226 и 578 в 1997 году. Учитывая, что IP ₃ представляет собой отрицательно заряженную молекулу, предполагалось, что в этом участвуют положительно заряженные аминокислоты, такие как аргинин и лизин . Было обнаружено, что два остатка аргинина в положениях 265 и 511 и один остаток лизина в положении 508 являются ключевыми в докинге IP ₃ . Используя модифицированную форму IP ₃ , было обнаружено, что все три фосфатные группы взаимодействуют с рецептором, но не одинаково. Фосфаты в 4-м и 5-м положениях взаимодействуют более интенсивно, чем фосфат в 1-м положении и гидроксильная группа в 6-м положении инозитольного кольца .

Связывание с рецептором

Фосфатные группы могут существовать в трех различных формах в зависимости от pH раствора. Атомы фосфора могут связывать три атома кислорода одинарными связями и четвёртый атом кислорода с помощью двойной/дативной связи. pH раствора и, следовательно, форма фосфатной группы определяют её способность связываться с другими молекулами. Связывание фосфатных групп с инозитольным кольцом осуществляется путем связывания эфиров фосфора (см. Фосфорные кислоты и фосфаты ). Эта связь включает объединение гидроксильной группы инозитолового кольца и свободной фосфатной группы посредством реакции дегидратации . Учитывая, что среднее физиологическое значение pH составляет примерно 7,4, основной формой фосфатных групп, связанных с инозитоловым кольцом in vivo, является PO ₄ ^2- . Это придает IP ₃ чистый отрицательный заряд, что важно для возможности его присоединения к рецептору посредством связывания фосфатных групп с положительно заряженными остатками на рецепторе. IP ₃ имеет три донора водородных связей в виде трех гидроксильных групп. Гидроксильная группа на 6-м атоме углерода в инозитольном кольце также участвует в стыковке IP ₃ .

Открытие

Открытие того, что гормон может влиять на метаболизм фосфоинозитидов, было сделано (1924—2003) и её мужем Лоуэллом Э. Хокином в 1953 году, когда они обнаружили, что радиоактивный фосфат ³² Р включается в фосфатидилинозитол срезов поджелудочной железы при стимуляции ацетилхолин . До этого считалось, что фосфолипиды являются инертными структурами, используемыми клетками только в качестве строительных блоков для строительства плазматической мембраны .

В течение следующих 20 лет мало что было обнаружено о важности метаболизма PIP ₂ с точки зрения передачи клеточных сигналов, пока в середине 1970-х годов Роберт Х. Мичелл не выдвинул гипотезу о связи между катаболизмом PIP ₂ и увеличением внутриклеточного кальция (Ca ²⁺ ) уровни. Он предположил, что активируемый рецептором гидролиз PIP ₂ приводит к образованию молекулы, которая вызывает увеличение внутриклеточной мобилизации кальция . Эта идея была тщательно исследована Мичеллом и его коллегами, которые в 1981 году смогли показать, что PIP ₂ гидролизуется до DAG и IP ₃ неизвестной тогда фосфодиэстеразой . В 1984 году было обнаружено, что IP ₃ действует как вторичный мессенджер, способный перемещаться через цитоплазму в эндоплазматический ретикулум , где он стимулирует высвобождение кальция в цитоплазму .

Дальнейшие исследования предоставили ценную информацию о пути IP ₃ , например, открытие в 1986 году того, что одна из многих ролей кальция, высвобождаемого IP ₃ , заключается в работе с DAG для активации протеинкиназы C (PKC) . В 1989 году было обнаружено, что фосфолипаза C (PLC) является фосфодиэстеразой, ответственной за гидролиз PIP ₂ до DAG и IP ₃ . Сегодня сигнальный путь IP ₃ хорошо изучен и известен как важный в регуляции множества кальций-зависимых клеточных сигнальных путей.

Сигнальный путь

Увеличение внутриклеточной концентрации Ca ²⁺ часто является результатом активации IP ₃ . Когда лиганд связывается с рецептором, связанным с G-белком (GPCR), который связан с гетеротримерным G-белком Gq, α-субъединица Gq может связываться с изозимом PLC PLC-β и индуцировать активность, что приводит к расщеплению PIP ₂ в IP ₃ и DAG .

Если в активации этого пути участвует рецепторная тирозинкиназа (RTK), изофермент PLC-γ имеет остатки тирозина , которые могут фосфорилироваться при активации RTK, и это активирует PLC-γ и позволяет ему расщеплять PIP ₂ до DAG и IP ₃ . Это происходит в клетках, которые способны реагировать на факторы роста, такие как инсулин , поскольку факторы роста являются лигандами, ответственными за активацию RTK .

IP ₃ (также сокращенно Ins(1,4,5)P ₃ ) представляет собой растворимую молекулу и способен через цитоплазму в эндоплазматический ретикулум или саркоплазматический ретикулум в случае мышечных клеток, как только он был продуцирован под действием PLC. Попав в эндоплазматический ретикулум , IP ₃ способен связываться с рецептором Ins(1,4,5)P ₃ — Ins(1,4,5)P ₃ R, который представляет собой лиганд-управляемый Ca ²⁺ — канал, который находится на поверхностb эндоплазматического ретикулума . Связывание IP ₃ (в данном случае лиганда) с Ins(1,4,5)P ₃ R запускает открытие канала Ca ²⁺ и, таким образом, высвобождение Ca ²⁺ в цитоплазму . В клетках сердечной мышцы это увеличение Ca ²⁺ активирует канал саркоплазматического ретикулума , управляемый рианодиновым рецептором , что приводит к дальнейшему увеличению Ca ²⁺ посредством процесса, известного как кальций-индуцированное высвобождение кальция. IP ₃ может также активировать каналы Ca ²⁺ на клеточной мембране косвенно, увеличивая внутриклеточную концентрацию Ca ²⁺ .

Функция

Человек

Основные функции IP ₃ заключаются в мобилизации Ca ²⁺ из запасающих органелл и регулировании пролиферации клеток и других клеточных реакциях, требующих свободного кальция. Например, в гладкомышечных клетках увеличение концентрации цитоплазматического Са ²⁺ приводит к сокращению мышечной клетки .

В нервной системе IP ₃ служит вторичным мессенджером, при этом мозжечок содержит самую высокую концентрацию рецепторов IP ₃ . Имеются данные о том, что рецепторы IP ₃ играют важную роль в индукции пластичности клеток Пуркинье мозжечка .

Яйца морских ежей

у морского ежа опосредуется системой вторичного мессенджера PIP ₂ . Активация связывающих рецепторов активирует PLC, который расщепляет PIP ₂ в плазматической мембране яйцеклетки, высвобождая IP ₃ в цитоплазму яйцеклетки. IP ₃ диффундирует в эдоплазматический ретикулум , где открывает каналы Ca ²⁺ .

Нарушения обмена

Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона возникает, когда цитозольный белок Хантингтин (Htt) имеет дополнительные 35 остатков глутамина , добавленных к его аминоконцевой области. Эта модифицированная форма Htt называется Htt ^exp . Htt ^exp делает рецепторы IP ₃ типа 1 более чувствительными к IP ₃ , что приводит к высвобождению слишком большого количества Ca ²⁺ из эндоплазматического ретикулума . Высвобождение Ca ²⁺ вызывает увеличение цитозольной и митохондриальной концентрации Ca ²⁺ . Считается, что это увеличение Ca ²⁺ является причиной ГАМКергической деградации MSN .

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера включает в себя прогрессирующую дегенерацию мозга, серьёзно влияющую на умственные способности . С тех пор как в 1994 году была предложена Ca ²⁺ -гипотеза болезни Альцгеймера, несколько исследований показали, что нарушения передачи сигналов Ca ²⁺ являются основной причиной болезни Альцгеймера. Семейная болезнь Альцгеймера тесно связана с мутациями в генах пресенилина 1 (PS1), пресенилина 2 (PS2) и белка-предшественника амилоида (APP). Было обнаружено, что все мутированные формы этих генов, наблюдаемые на сегодняшний день, вызывают аномальную передачу сигналов Ca ²⁺ в эндоплазматический ретикулум . Было показано, что мутации в PS1 увеличивают IP ₃ -опосредованное высвобождение Ca2 ⁺ из эндоплазматического ретикулума на нескольких моделях животных. Блокаторы кальциевых каналов с некоторым успехом использовались для лечения болезни Альцгеймера, а использование лития для уменьшения обмена IP ₃ также было предложено в качестве возможного метода лечения .

См. также

Аденофостин

Инозитол

Рекомендации

Ссылки

• MeSH