Interested Article - Клозапин

lorelei
  • 2020-10-09
  • 1

Клозапи́н — антипсихотическое лекарственное средство (нейролептик). Исторически это первый атипичный антипсихотик (начал применяться в 1971 году, одобрен FDA в 1989 ). Обладает высокой эффективностью в отношении продуктивных расстройств, устойчивых к действию других нейролептиков, однако должен применяться под строгим контролем врача в связи с возможным влиянием на клеточный состав крови. Распространённое название — азалептин .

Клозапин обладает рядом тяжёлых побочных эффектов, включая агранулоцитоз , паралитическую непроходимость кишечника , миокардит , сахарный диабет , судорожные припадки . Экстрапирамидные симптомы легче и менее частые, чем развивающиеся при приёме типичных нейролептиков . Риск злокачественного нейролептического синдрома при приёме клозапина очень низок .

История

Клозапин был исторически первым представителем класса так называемых « атипичных антипсихотиков », то есть антипсихотиков , отличающихся от традиционных малой вероятностью экстрапирамидных побочных явлений, лучшей переносимостью и меньшим влиянием на секрецию пролактина .

Синтезирован был клозапин в 1960-х гг . После того, как в 1970-х годах в Финляндии умерло 8 из 16 пациентов, у которых при приёме клозапина развился агранулоцитоз , данный препарат был запрещён к применению в США и многих других странах , однако в некоторых странах продолжал использоваться. В 1990 году поступил в повторную продажу в США , после того как было выяснено, что он эффективен при шизофренических психозах, резистентных к терапии, и менее склонен вызывать характерные в целом для антипсихотиков побочные эффекты .

Химическое строение и метаболизм

По химической структуре является трициклическим соединением, имеющим элементы сходства с трициклическими антидепрессантами и частично с бензодиазепиновыми транквилизаторами . Первый метаболит в цепи биотрансформации клозапина в печени — норклозапин (N-дезметилклозапин), обладающий всеми теми же фармакологическими свойствами, что и исходное соединение. Одним из метаболитов норклозапина в организме является бензодиазепин , частично обусловливающий сильную противотревожную активность клозапина.

Фармакологические свойства

Клозапин в некотором смысле является «самым атипичным» из атипичных нейролептиков, поскольку он реже вызывает экстрапирамидные расстройства во всем интервале клинически применяемых доз, чем другие атипичные нейролептики — рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса) и даже кветиапин (сероквель), которые при высоких дозах приближаются по свойствам к традиционным нейролептикам и могут вызывать дозозависимые экстрапирамидные расстройства.

Клозапин обладает сильной антипсихотической, умеренной антиманиакальной и умеренной трициклик -подобной (связанной с влиянием на обратный захват моноаминов) антидепрессивной активностью в сочетании с выраженным снотворным , седативным и противотревожным действием. Блокирует различные подтипы дофаминовых ( D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 ), серотониновых (5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 1С ), мускариновых (M 1 , M 2 , M 3 , M 5 ), гистаминовых (H 1 ) и адрено- (α 1 , α 2 ) рецепторов; обладает свойствами агонизма к M 4 -рецепторам .

Низкая доля экстрапирамидных нарушений (0—20 %), отсутствие поздних дискинезий связаны с агонистическим воздействием на дофаминовые D2-рецепторы в мезокортикальной области головного мозга с одновременным подавлением дофаминергической активности в мезолимбическом пути . Центральные мышечнорасслабляющие эффекты связывают с воздействием препарата на ГАМК-рецепторы .

Клинически отличается сильным антипсихотическим действием в сочетании с седативным компонентом при отсутствии свойственных традиционным, типичным антипсихотикам экстрапирамидных побочных явлений, что, возможно, связано с центральным холинолитическим действием препарата. Не вызывает сильного общего угнетения, как хлорпромазин и другие алифатические фенотиазины .

Клиническое улучшение при терапии клозапином у лиц с шизофренией достигается гораздо чаще, чем при лечении типичными антипсихотиками. Отличается высокой эффективностью в отношении продуктивных симптомов, в том числе устойчивых к действию других нейролептиков. Эффективен при риске самоубийства , стойкой враждебности и агрессивности. В отношении когнитивных расстройств результаты клинических испытаний дали противоречивые результаты: по одним показателям клозапин улучшал состояние, по другим — не влиял на когнитивные расстройства или даже приводил к ухудшению . Есть данные, что клозапин может вызывать у пациентов с шизофренией симптомы обсессивно-компульсивного расстройства вследствие своего выраженного антисеротонинергического эффекта .

Показания

Азалептин 25мг

Ни по каким показаниям препарат не может применяться как средство первой линии в связи с частым (1—2 %) развитием грозного и порой смертельно опасного осложнения — гранулоцитопении , вплоть до агранулоцитоза и апластической анемии .

Клозапин показан при резистентности пациента к другим нейролептикам (в случае, если не менее двух традиционных нейролептиков, принимаемых в обычной дозировке на протяжении длительного срока, не улучшают клинического или субъективного состояния), а также при возникновении тяжёлых побочных эффектов, в основном экстрапирамидных, при лечении другими нейролептиками. Необходима гарантия выполнения соответствующих лечебных и контрольных мероприятий, обусловливающих необходимость материально-технической базы для контроля крови и специальной подготовки медперсонала.

В антипсихотических дозах (300—600 мг/сут) применяют при галлюцинаторно-бредовых, кататоно-гебефренных, кататоно-галлюцинаторных состояниях и состояниях психомоторного возбуждения при шизофрении , при маниакальном синдроме в рамках биполярного аффективного расстройства . В некоторых случаях препарат эффективен при резистентности к лечению другими антипсихотиками (нейролептиками) .

В малых дозах (12,5—25—50 мг/сут) препарат часто применяется как снотворное, седативное и противотревожное средство при бессоннице и расстройствах сна различного генеза, при тревожных состояниях, неврозах , тревожных и ажитированных депрессиях , депрессиях с деперсонализацией. Используется также при психопатиях у возбуждённых больных, при агрессивности , дисфории , аффективных колебаниях и расстройствах.

В антидепрессивных дозах (150—200 мг/сут и выше) иногда используется как самостоятельный антидепрессант при эндогенных депрессиях, прежде всего протекающих с деперсонализационным синдромом, тревогой, возбуждением, ажитацией , тяжёлой бессонницей или сопровождающихся психозом.

Частое применение клозапина для достижения седации и в качестве снотворного средства подвергается в высокоавторитетных источниках критике как не соответствующее его основному профилю показаний для использования в терапии . Отмечается, что клозапин во многих случаях назначается без достаточных на то оснований и не по назначению, без учёта соотношения риск/польза .

Способ применения и дозы

Назначают внутрь (после еды) 2—3 раза в день. В связи с риском опасных осложнений приём клозапина рекомендуется начинать с дозы 12,5 мг один или два раза в день с постепенным повышением до терапевтической дозы (к такого рода осложнениям относятся гипотензия , обмороки и выраженное седативное действие , к которым при продолжительном лечении вырабатывается толерантность ). Не рекомендуется увеличивать дозу более чем на 25 мг в сутки. Дальнейшее повышение дозировки проводят не более 100 мг в неделю .

Разовая доза клозапина для взрослых 50—100—200 мг; средняя суточная доза при лечении психозов 300—600 мг; максимальная разовая доза 450 мг, максимальная суточная доза 900 мг. Для поддерживающей терапии и амбулаторным больным назначают по 25—200 мг в день (можно в виде однократной дозы, принимаемой в вечерние часы или на ночь перед сном). При необходимости вводят раствор клозапина внутримышечно.

Противопоказания

Не рекомендуется применять у детей и подростков до 16 лет.

Клозапин желательно применять в качестве монотерапии. Существует обширный список препаратов, в комбинации с которыми применение клозапина следует избегать: другие нейролептики (например, фенотиазины и депо-нейролептики), антидепрессанты , анальгетики , антиревматические и противовоспалительные препараты , противоэпилептические , тиреостатические, антидиабетические, антигипогликемические, антиаритмические, цитостатические , иммунодепрессивные , противомикробные , противогрибковые, антигистаминные , противомалярийные средства.

С осторожностью клозапин следует применять при:

Побочные эффекты

При лечении клозапином могут наблюдаться избыточная седация , депрессии , нейролептическая дисфория , возникновение или усиление симптомов обсессивно-компульсивного расстройства , сонливость, спутанность сознания, головные боли , головокружение , тремор , ригидность мышц , миоклонические подёргивания, сухость во рту , гипотензия , ортостатическая гипотензия , тахикардия , запор , тошнота , рвота , мышечная слабость, нарастание массы тела, нарушения функции потовых желёз, гиперсаливация (слюнотечение, возникает приблизительно у 31 % пациентов ; по другим данным, до 80 % ), кратковременные обмороки, эпизоды каталепсии , кишечная непроходимость , паралитическая непроходимость кишечника , нарушение аккомодации , приапизм , снижение полового влечения , недержание мочи , задержка мочи, утомляемость, нарушения регуляции потоотделения и температуры тела, доброкачественная гипертермия , тепловой удар , редко — развитие тяжёлого сосудистого коллапса , приводящее к остановке сердца и/или дыхания . Возможны удлинение интервала QT , аритмия , перикардит , тромбоэмболия , гипертония , миокардит со смертельным исходом, кардиомиопатия , воспаление лёгких . В редких случаях возможно развитие таких побочных эффектов, как делирий , злокачественный нейролептический синдром . Возможно развитие желтухи , гепатита , острого панкреатита , интерстициального нефрита , нарушений функции почек, почечной недостаточности , волчаночноподобного синдрома. Возможны также фотосенсибилизация кожи, сыпь с контактным дерматитом , отложение светонепроницаемого материала в роговице , хрусталике , сетчатке , пигментная ретинопатия , меланоз .

При терапии клозапином (а также оланзапином ) наиболее выражено клинически значимое повышение веса тела по сравнению с терапией другими нейролептиками . Увеличение массы тела наблюдается в 4—31 % случаев. Возможно нарушение толерантности к глюкозе , развитие сахарного диабета даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе ; в очень редких случаях — тяжёлая гипергликемия, которая может привести к кетоацидозу или гиперосмолярной коме даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе. Возможно развитие гиперхолестеринемии , гипертриглицеридемии .

В возникновении сахарного диабета у пациентов, принимающих клозапин, роль может играть не только ожирение, но и другие факторы . Согласно данным D. Henderson (2000), диабет развивается у 36,6 % больных, принимавших клозапин в течение 5 лет .

Ожирение, которое может возникать вследствие приёма нейролептиков, повышает риск заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями, инсультом , желчекаменной болезнью , остеоартритами , ночным апноэ и респираторными болезнями , злокачественными опухолями эндометрия , молочной железы , простаты и толстого кишечника . Уровень смертности при развитии ожирения резко возрастает .

Наблюдаются также случаи эпилептических припадков . Риск их составляет в среднем 2,8 %; с увеличением дозы этот риск повышается: при низких дозах (< 300 мг/сут) он составляет 1 %, при средних (300—599 мг/сут) — 2,7 %, а при высоких (> 599 мг/сут) — 4,4 %. Риск припадков повышается также при быстром увеличении дозы препарата. Скорость увеличения дозировки не должна превышать 25—50 мг/сут.

Экстрапирамидные симптомы легче и менее частые, чем развивающиеся при приёме типичных нейролептиков. Острая дистония при приёме клозапина развивается в основном у молодых пациентов, паркинсонизм — у пожилых; при применении клозапина возможна также акатизия . Факторы риска развития поздней дискинезии — пожилой возраст, женский пол, наличие повреждения головного мозга ; впрочем, способность клозапина вызывать позднюю дискинезию остаётся под сомнением. Отмечена связь между широкой распространённостью этого препарата и снижением заболеваемости поздней дискинезией. Риск злокачественного нейролептического синдрома очень низкий, и поэтому клозапин является препаратом выбора у пациентов, перенёсших ранее это осложнение .

При приёме клозапина возможны лейкопения , нейтропения, эозинофилия , лейкоцитоз , агранулоцитоз , , тромбоцитопения , , анемия . Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены препарата, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Большинство случаев агранулоцитоза развиваются в течение первых 18 недель терапии . Вероятность развития агранулоцитоза в первые полгода приёма составляет около 1 % , после полугода снижается до 0,1 %, после года до 0,01 % . Этот побочный эффект не является дозозависимым (не зависит от дозы препарата ). Первыми признаками агранулоцитоза могут являться симптомы, напоминающие грипп , лихорадку , а также боли в горле , воспаления дёсен , слизистой оболочки рта, вяло заживающие раны, фурункулы . Могут развиваться множественные язвы полости рта и пери анальные язвы .

В 1993 году были опубликованы результаты программы мониторинга в течение первого года после того, как в США возобновили применение клозапина. Из 11 555 пациентов, получавших этот препарат в течение 12 и 18 месяцев, частота выявления агранулоцитоза составила соответственно 0,80 % и 0,91 %. В большинстве случаев агранулоцитоз развивается в первые три месяца лечения (84 %) .

Агранулоцитоз может развиваться быстро или же постепенно. Риск его выше у пациентов, принимающих, кроме клозапина, также и другие препараты, способные угнетать кроветворение . Риск развития агранулоцитоза увеличивается с возрастом, при этом у женщин он выше, чем у мужчин .

В 2007 году был разработан генетический тест, позволяющий оценить относительный риск развития агранулоцитоза. Два различных однонуклеотидных полиморфизма гена -DQB1 предопределяют либо повышенный риск осложнения — в 2,5 раза выше среднестатистических значений, либо пониженный — в 2 раза ниже (коэффициент 0,5) .

При длительном лечении клозапин способен вызывать функциональную гипертрофию печени.

Запор , обусловленный приёмом клозапина, может иногда приводить к развитию жизнеугрожающих осложнений: обструкции кишечника, паралитической кишечной непроходимости, ишемии , некрозу и перфорации стенки кишечника. В связи с данными осложнениями отмечались летальные случаи . Считается, что на каждую тысячу пациентов, принимающих клозапин, запор развивается у 300—600 пациентов, и по крайней мере у четверых из них возникают серьёзные желудочно-кишечные осложнения (в частности, кишечная непроходимость), а один из этих пациентов умирает от данных осложнений .

Применение клозапина может приводить к развитию антихолинергического синдрома .

Клозапин способен приводить к торможению экскреции при поражении печени и почек, повышать риск судорог у пациентов, страдающих эпилепсией, ухудшать состояние при глаукоме, аденоме предстательной железы , дизурии , интоксикационных (в том числе алкогольных) психозах .

При приёме клозапина на поздних стадиях беременности (нередко — в сочетании с другими психотропными препаратами) отмечались перинатальные осложнения, в том числе синдром «вялого ребенка» (врождённая мышечная гипотония ), ретинопатия и тяжёлая гипоксемическая энцефалопатия . Приём клозапина во время беременности предположительно приводит к риску развития агранулоцитоза у ребёнка в первые 6 месяцев жизни, при этом в таком возрасте агранулоцитоз приводит к смерти в одной трети случаев. Ортостатическая гипотензия у беременных, развивающаяся вследствие приёма клозапина, способна привести к ухудшению плацентарного кровотока . Клозапин также повышает секрецию окситоцина и может усиливать сократительную активность миометрия .

Ожирение у беременных, вызванное антипсихотиками, может приводить к порокам развития у плода : расщелине позвоночника, аноректальной атрезии , омфалоцеле , дефектам сердца, укорочению конечностей, гипоспадии , диафрагмальной грыже . При наличии ожирения у матери возможно также рождение детей с высокой для гестационного возраста массой тела и метаболическими нарушениями, включая гипогликемию , усиление липолиза и склонность к пониженной чувствительности к инсулину . В дальнейшем у таких детей повышен риск ожирения, ишемической болезни сердца и сахарного диабета. Кроме того, отмечалось, что гипогликемия и макросомия плода, возникающие под действием атипичных антипсихотиков, могут приводить к дистоции плечиков и связанным с ней травмам в родах (переломам, параличам черепномозговых нервов ) .

Также ожирение у беременных обусловливает повышенный риск самопроизвольного аборта в первом триместре , привычного невынашивания беременности, мертворождения , неонатальной смерти, повышенную частоту оперативных родоразрешений .

Меры предосторожности

Клозапин следует применять исключительно под контролем врача. Перед началом лечения необходимо провести общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы (желательно несколько анализов крови для сравнения ), оценить общее состояние пациента, исследовать сердечно-сосудистую систему , функцию печени и почек . При наличии заболевания сердца нужно принимать во внимание возможность осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Лечение начинают с низкой дозы (12,5—25 мг один — два раза в сутки), дозировку постепенно повышают, ориентируясь на переносимость, пока не будет достигнут терапевтический эффект. Более быстрое повышение дозы может привести к тяжёлой гипотонии , сонливости и эпилептическим припадкам. В период повышения дозы нужно следить за состоянием сердечно-сосудистой системы, регулярно проводить ортостатическую пробу (определение частоты сердечных сокращений и артериального давления в положении лёжа и сидя), спрашивать, не возникает ли при этом головокружение .

Пациента следует предупредить, чтобы он немедленно сообщал о всех симптомах, которые могут быть признаками миокардита (лихорадка, слабость, боль в груди, сердцебиение, тахикардия , одышка, отёки). При появлении таких симптомов больного следует осмотреть и, если подозрение на миокардит остаётся, направить к кардиологу . Показания к кардиологическому обследованию включают, кроме подозрения на миокардит, также тахикардию, артериальную гипотонию, снижение пульсового давления, дыхательную недостаточность , отёки, изменения сегмента ST и зубца T на ЭКГ , аритмию и эозинофилию , особенно если эти симптомы появляются в первые месяцы лечения .

Частота заболеваемости агранулоцитозом и коэффициент смертности существенно снизились в результате внедрения обязательного систематического наблюдения за количеством лейкоцитов и абсолютным числом нейтрофилов , поэтому меры предосторожности являются обязательными . Анализ крови с определением количества лейкоцитов и нейтрофилов в первые полгода лечения следует проводить каждую неделю, затем раз в 2 недели до года , затем — после года — не реже раза в месяц на протяжении всего периода приёма клозапина . После отмены клозапина контроль крови следует осуществлять в течение нескольких недель . Анализ крови также следует проводить в течение 6 месяцев после родов у детей, чьи матери получали клозапин во время беременности .

Терапию клозапином не начинают при уровне лейкоцитов < 3500 мкл −1 , а также при миелопролиферативных заболеваниях в анамнезе . При поддерживающей терапии нужно предупредить пациента, чтобы он немедленно сообщал о любых признаках инфекции (боль в горле, лихорадка , слабость, сонливость). Уровень лейкоцитов < 2000 мкл −1 или нейтрофилов < 1000 мкл −1 — признаки агранулоцитоза . В этом случае клозапин сразу же отменяют, ежедневно проводят подсчёт лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы, следят за признаками инфекции, при необходимости проводят стернальную пункцию : при выявлении угнетения лейкопоэза больного помещают в стерильный бокс. При числе лейкоцитов 2000—3000 мкл −1 или нейтрофилов 1000—1500 мкл −1 клозапин также отменяют и ежедневно проводят подсчёт лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы, следят за признаками инфекции . Показателем, свидетельствующим о необходимости отменить клозапин, является также уменьшение количества лейкоцитов на 30 % (или, по другому мнению, на 50 % ).

При развитии агранулоцитоза начинают активную терапию, направленную на устранение осложнений, например сепсиса , и стимуляцию гранулоцитопоэза . Клозапин не следует повторно назначать пациентам, перенёсшим агранулоцитоз: в этом случае рецидив почти неизбежен .

Немедленно прекратить приём клозапина следует также при возникновении признаков почечной недостаточности , гипертрофии предстательной железы, закрытоугольной глаукомы или нарушения моторной функции кишечника .

При развитии судорожного состояния лечение клозапином отменяется и может быть возобновлено через 24 часа в более низких дозах . В дальнейшем доза не должна превышать половины от последней дозы, не вызывавшей припадков .

Для профилактики развития метаболических и эндокринных нарушений на фоне приёма клозапина, как и некоторых других антипсихотиков, необходимо контролировать перед началом его применения и во время приёма массу тела и индекс массы тела , уровень глюкозы натощак (или гемоглобина A1c ), уровни липидов в плазме крови . Для выявления гипергликемии желательно также измерять не только уровень глюкозы натощак, но и уровень через 2 часа после приёма глюкозы . У пациентов с факторами риска (семейный анамнез, избыточный вес) мониторинг уровня глюкозы следует проводить каждые 2—4 месяца .

На фоне приёма таких нейролептиков, как клозапин, необходимо внимательное отношение к образу жизни и режиму питания пациента. Питание должно быть по возможности менее калорийным, а образ жизни — посильно более активным; при этом диета и физические нагрузки требуют тщательного дозирования . Рекомендуется уменьшение потребления насыщенных жиров и холестерина , увеличенное потребление волокнистой пищи . Если замечена существенная прибавка веса, необходимо направить пациента к диетологу и специалисту по лечебной физкультуре . Следует проявлять настороженность в отношении возможных симптомов диабета (потеря массы тела, сонливость, жажда, полиурия ). При развивающемся диабете важно как можно ранее его диагностировать и начать лечение, чтобы предотвратить возникновение опасных для жизни состояний, связанных с диабетом ( ацидоз и кома ) .

Необходимо регулярно контролировать содержание трансаминаз в сыворотке крови: перед началом лечения, через каждые 14 дней в первые 4 недели лечения, затем один раз в месяц до 19-й недели лечения, впоследствии поквартально. При симптомах возможного заболевания печени (например, тошнота, рвота, потеря аппетита), следует немедленно сделать анализ печёночных проб. В случае клинически значимого повышения этих показателей или появления симптомов желтухи терапию клозапином следует прекратить. Возобновить её можно только при условии нормализации показателей функции печени. В таких случаях необходим тщательный мониторинг .

В связи с возможным седативным и снотворным эффектом не следует назначать препарат амбулаторным больным в случае выполнения ими работы, требующей быстрой психической и физической реакции (водители транспорта и т. п.). Клозапин может настолько замедлять реактивную способность пациентов, что они оказываются неспособны самостоятельно находиться на улице, водить автотранспорт, обслуживать машины и т. п.

Пациентам с первичными нарушениями со стороны костного мозга в анамнезе, или с сердечными заболеваниями в анамнезе, или с выявленными во время медицинского обследования отклонениями в сердечно-сосудистой системе клозапин следует назначать только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превышает риски .

Во время терапии клозапином следует вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов с эпилепсией, так как были сообщения о дозозависимых пароксизмах .

Поскольку клозапин может вызвать седативный эффект и увеличение массы тела, он тем самым повышает риск тромбоэмболии . По этой причине следует избегать иммобилизации пациентов .

Клозапину присущи антихолинергические свойства , которые могут оказывать нежелательные эффекты на весь организм. Регулярное обследование необходимо при увеличении предстательной железы и закрытоугольной глаукоме . Клозапин может (вероятно, из-за своих антихолинергических свойств) приводить к нарушению перистальтики кишечника различной тяжести: от запора до каловой пробки, кишечной непроходимости и паралитической непроходимости кишок. Редко эти случаи могут оказаться смертельными . При возникновении запора у пациентов, принимающих клозапин, необходимо его своевременное лечение . Однако кокрановский обзор 2015 года не обнаружил доступных доказательств, основанных на качественных клинических испытаниях, эффективности того или иного медикаментозного средства при лечении запоров, вызванных приёмом антипсихотиков .

С особой осторожностью следует лечить пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости , получающих сопутствующие препараты, которые наверняка могут стать причиной запора (особенно препараты с антихолинергическими свойствами, например различные нейролептики, антидепрессанты и антипаркинсонические средства), поскольку такие препараты могут ухудшить ситуацию .

При приёме клозапина не рекомендуется употребление алкоголя .

Передозировка

При передозировке клозапина может развиться угнетение сознания вплоть до развития комы , а также симптомы, связанные с холинолитическим действием (тахикардия, делирий), эпилептические припадки, угнетение дыхания, экстрапирамидные нарушения. При приёме дозы, превышающей 2500 мг, существует риск летального исхода . Бронхопневмония наступает в результате позднего осложнения при остром отравлении клозапином .

В случаях передозировки клозапина не следует применять адреналин , хинидин , прокаинамид .

Лекарственные взаимодействия

Нужно избегать сочетания клозапина и длительно действующих антипсихотиков . Клозапин усиливает центральные эффекты седативных , наркотизирующих, анальгетических , снотворных и противогистаминных средств, алкоголя и ослабляет эффекты леводопы . Потенцирует эффекты ингибиторов МАО :398 . В сочетании с клозапином препараты, угнетающие ЦНС, алкоголь или трициклические антидепрессанты могут повышать риск развития судорог, седативного или кардиальных эффектов .

Всасывание препарата ухудшается при приёме антацидов и . В свою очередь, клозапин ухудшает всасывание из кишечника антацидов, содержащих ионы алюминия , магния , кальция :398 .

Не рекомендуется сочетать клозапин с препаратами, угнетающими лейкопоэз (например, карбамазепин , пропилтиоурацил, сульфаниламиды , хлорамфеникол , пиразолоновые анальгетики, пеницилламин , противоопухолевые средства ), поскольку совместный приём с такими препаратами повышает риск агранулоцитоза . Риск агранулоцитоза возрастает также при одновременном приёме с антидепрессантами, повышающими концентрацию клозапина в плазме крови, либо в том случае, если совместно с клозапином применются калийсберегающие мочегонные (например, спиронолактон ) и мочегонные средства тиазидной структуры, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента , нестероидные противовоспалительные препараты .

Не следует сочетать клозапин с препаратами, вызывающими запоры и угнетение моторной функции кишечника: например, средствами с холинолитическими свойствами ( трициклические антидепрессанты , нейролептики ). Необходимо с особой осторожностью сочетать с препаратами, обладающими антигипертензивным эффектом или свойством угнетать дыхание .

Одновременный с клозапином приём лития или других препаратов, влияющих на ЦНС, может повысить риск развития злокачественного нейролептического синдрома . Сочетание лития с клозапином также повышает риск судорог, спутанности сознания и двигательных расстройств .

При применении высоких доз клозапина необходим осторожный подход к сочетанию его с другими диабетогенными препаратами ( бета-адреноблокаторы , глюкокортикоиды , ингибиторы протеаз, тиазидные диуретики ) .

При приёме препаратов, ингибирующих изоферменты цитохрома P450 (например, циметидин , кофеин , эритромицин , флувоксамин , флуоксетин , пароксетин , сертралин ), уровень клозапина в сыворотке крови может существенно возрасти . Ритонавир повышает концентрацию клозапина в сыворотке крови с риском возникновения токсичности (данного сочетания следует избегать) . Вещества, индуцирующие цитохром P450 IA2 (например, фенитоин , никотин , рифампицин ), могут уровень клозапина существенно снизить .

Сочетание клозапина с циметидином не рекомендуется .

Бензодиазепины могут потенцировать токсический эффект клозапина . При приёме клозапина в сочетании с бензодиазепинами и другими психоактивными препаратами отмечались случаи остановки дыхания и кровообращения . Сочетание с бензодиазепинами может приводить к чрезмерной седации , слюнотечению, атаксии , в некоторых случаях — к расстройству сознания ; это сочетание повышает риск развития ортостатического коллапса , обморока .

Клозапин ослабляет эффект дофаминергических средств для лечения паркинсонизма :398 .

Так как клозапин может снижать судорожный порог, у пациентов, принимающих противоэпилептические средства , может потребоваться коррекция дозы . Риск припадков повышается при сочетании клозапина с другими препаратами, снижающими порог судорожной активности (например, флувоксамином или мапротилином ) .

При сочетании клозапина с препаратами, обладающими высоким связыванием с белками (например, варфарин и дигоксин ), возможно повышение их плазменных концентраций за счёт их перемещения из белков плазмы крови. При необходимости следует корректировать дозы таких веществ .

Синдром отмены

См. также: Синдром отмены антипсихотиков

Синдром отмены клозапина (так называемые холинергические симптомы «отдачи») может развиваться после длительного лечения в дозах свыше 300 мг/сут . Риск этого синдрома при отмене данного препарата значительно выше, чем при отмене других нейролептиков. Причины его возникновения: предположительно развитие при приёме нейролептика гиперчувствительности холинергических и дофаминергических рецепторов; задействованы также, по-видимому, серотонинергическая, норадренергическая и ГАМК -ергическая системы. Резкая отмена клозапина допустима лишь при наличии серьёзных клинических показаний и в стационарных условиях; без консультации с врачом и без постепенного снижения дозы (максимум на 50 мг/сут в неделю) отменять препарат нежелательно .

Синдром отмены клозапина может включать в себя различную симптоматику, от физического дискомфорта до тяжёлого психоза. При отмене клозапина наблюдались бессонница , беспокойство, возбуждение, дисфория , гиперактивность, агрессия , головная боль , тошнота , рвота , ажитация , синдром беспокойных ног , экстрапирамидные расстройства ( дистонии , дискинезии , тремор ), маниакальные реакции , бред , галлюцинации , делирий , кататония .

При лечении психозов сверхчувствительности, возникающих вследствие отмены клозапина, желательно применять тиоридазин , который значительно более эффективен в этом случае, чем, например, галоперидол или рисперидон , поскольку обладает сродством к D4-рецепторам .

После применения клозапина негативным может оказаться ответ на последующее применение других антипсихотиков, по этой причине пациенты порой становятся практически пожизненно «привязанными» к данному препарату . Исследования показывают, что пациенты могут стать более склонными к развитию психоза после прекращения приёма клозапина, чем до начала его приёма .

Немедицинское применение

Негативным следствием снотворной активности клозапина является его притягательность для лиц, страдающих наркоманией, и высокая частота немедицинского потребления этого препарата. Клозапин — единственный из нейролептиков, постоянно перераспределяемый в сферу незаконного оборота психоактивных веществ , в то время как другие антипсихотики обычно вызывают у лиц с наркоманией негативное либо индифферентное отношение .

В соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 7 ноября 2013 года № 997 клозапин внесён в список сильнодействующих веществ. Незаконный оборот данного препарата влечёт уголовную ответственность согласно статье 234 Уголовного кодекса РФ .

В России клозапин неоднократно использовался преступниками для отравления своих жертв с целью ограбления. Препарат незаметно подмешивали в алкогольные напитки человеку, чтобы тот потерял сознание и появилась возможность для ограбления. Несколько человек погибли из-за передозировки клозапина на фоне употребления алкоголя . Жертвами преступных отравлений клозапином чаще всего становятся мужчины трудоспособного возраста .

Примечания

  1. от 27 сентября 2006 на Wayback Machine FDA.
  2. ↑ Джекобсон Дж. Л., Джекобсон А.М. Секреты психиатрии. Пер. с англ / Под общ. ред. акад. РАМН П.И. Сидорова. — 2-е изд. — Москва: МЕДпресс-информ, 2007. — 576 с. — ISBN 5-98322-216-3 .
  3. Фрит К., Джонстон Э. Шизофрения: краткое введение / Пер. с англ. Ю. В. Крижевской. — Москва. — Астрель: АСТ, 2005. — 204, [4] с.: ил. с. — 4000 экз. — ISBN 5-17-032718-8 , 5-271-12393-6.
  4. ↑ Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. — 2nd ed. — American Psychiatric Association, 2004. Перевод фрагмента: // Стандарты мировой медицины. — 2005. — № 2/3 . — С. 83—112 . 25 сентября 2013 года.
  5. Schirmbeck F, Mier D, Esslinger C, Rausch F et al. // J Psychiatry Neurosci. — 2015 Mar. — Vol. 40, no. 2. — P. 89–99. — doi : . — PMID .
  6. Devinsky O., Honigfeld G., Patin J. Clozapine-related seizures (англ.) // (англ.) (. — (англ.) (, 1991. — March (vol. 41 , no. 3). — P. 369—371 . — doi : . — .
  7. Данилов Д. С. от 23 апреля 2021 на Wayback Machine Российский психиатрический журнал , 2010, № 4, с. 75—83.
  8. Психиатрия. Национальное руководство / Под ред. Дмитриевой Т.Б., Краснова В.Н., Незнанова Н.Г., Семке В.Я., Тиганова А.С. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1000 с.
  9. ↑ Точилов В.А., Кушнир О.Н. // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Бехтерева. — 2011. — № 1 . 14 апреля 2021 года.
  10. Healy. Psychiatric drugs explained. — 5th еd. — Edinburgh: Elsevier Churchill Livingstone, 2009. — С. 19.
  11. ↑ Клиническая психиатрия: [Учеб. пособие]: Пер. с англ., перераб. и доп / Х.И. Каплан, Б.Дж. Садок; Ред. и авт. доп. Ю.А. Александровский, А.С. Аведисова, Л.М. Барденштейн и др.; Гл. ред.: Т.Б. Дмитриева. — Москва : ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. — 505 с. — ISBN 5-88816-010-5 . Оригинал: / Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. — Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. — ISBN 0-683-04583-0 .
  12. ↑ Арана Дж., Розенбаум Дж. . — М. : Издательство БИНОМ, 2004. — 416 с. — ISBN 5-9518-0098-6 . 15 августа 2012 года.
  13. ↑ // Компендиум: лекарственные препараты. 4 марта 2016 года.
  14. ↑ Губский Ю. И., Шаповалова В. А., Кутько И. И., Шаповалов В. В. Лекарственные средства в психофармакологии. — Киев — Харьков: Здоров'я — Торсінг, 1997. — 288 с. — 20 000 экз. — ISBN 5-311-00922-5 , 966-7300-04-8.
  15. ↑ Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд., перераб., испр. и доп. — Москва: Новая волна, 2012. — 1216 с. — 5000 экз. — ISBN 978-5-7864-0218-7 .
  16. ↑ Руководство по рациональному использованию лекарственных средств (формуляр) / Под ред. А. Г. Чучалина, Ю. Б. Белоусова, Р. У. Хабриева, Л. Е. Зиганшиной. — ГЭОТАР-Медиа. — М. , 2006. — 768 с. — ISBN 5-9704-0220-6 .
  17. ↑ Ушкалова Е. А., Ушкалова А. В., Шифман Е. М. . — НИЦ ИНФРА-М, 2013. — 284 с. — ISBN 978-5-16-006600-4 . 14 марта 2022 года.
  18. ↑ Снедков Е.В. // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8 , № 4 . 3 января 2013 года.
  19. Schirmbeck F. , Zink M. (англ.) // Current Neuropharmacology. — 2012. — March (vol. 10 , no. 1). — P. 88—95 . — doi : . — . — PMC . [ ]
  20. Cree A., Mir S., Fahy T. A review of the treatment options for clozapine-induced hypersalivation (англ.) // : journal. — 2001. — Vol. 25 . — P. 114—116 . Перевод: от 5 сентября 2009 на Wayback Machine
  21. ↑ Папсуев О.О. : [ 1 июля 2019 ] // Социальная и клиническая психиатрия. — 2013. — Т. 23, № 1. — С. 55—58.
  22. ↑ Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России / Под ред. С. Н. Мосолова. — Изд. 2-е, перераб. — М. : «Издательство БИНОМ», 2004. — С. 60. — 304 с. — 7000 экз. — ISBN 5-9518-0093-5 .
  23. (недоступная ссылка)
  24. Kuo CJ, Yang SY, Liao YT, Chen WJ et al. // Schizophr Bull. — 2013 May. — Vol. 39, no. 3. — P. 648—57. — doi : . — PMID .
  25. Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review // CNS Drugs. — 2005. — Т. 19 Suppl 1 . — С. 1—93 . — doi : . — .
  26. Мосолов С.Н., Рывкин П.В., Сердитов О.В. // Современная терапия психических расстройств. — 2008. — № 3 .
  27. Денисов Е.М. // Журнал психиатрии и медицинской психологии. — Редакционно-издательский отдел Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, 2010. — № 1—2 (24—25) . — С. 151—160 . 26 февраля 2014 года.
  28. ↑ Фармакотерапия в неврологии и психиатрии: [Пер. с англ.] / Под ред. С. Д. Энна и Дж. Т. Койла. — Москва: ООО: «Медицинское информационное агентство», 2007. — 800 с.: ил. с. — 4000 экз. — ISBN 5-89481-501-0 .
  29. Baldessarini R. J., Frank I. T. Pharmacotherapy of Psychosis and Mania // Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 11th ed. — New York: McGraw-Hill, 2006. — ISBN 978-0071422802 .
  30. Alvir J.M., Lieberman J.A., Safferman A.Z., Schwimmer J.L., Schaaf J.A. Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States (англ.) // New England Journal of Medicine (N Engl J Med) : journal. — 1993. — Vol. 329 , no. 3 . — P. 162—167 . — doi : . — . от 20 октября 2007 на Wayback Machine
  31. ↑ Campbell M. , Young P. I. , Bateman D. N. , Smith J. M. , Thomas S. H. (англ.) // British Journal Of Clinical Pharmacology. — 1999. — January (vol. 47 , no. 1). — P. 13—22 . — doi : . — . [ ] Перевод: Применение атипичных антипсихотических препаратов в лечении шизофрении. от 24 сентября 2015 на Wayback Machine .
  32. от 18 мая 2007 на Wayback Machine — описание теста на сайте компании.
  33. (недоступная ссылка) — пресс-релиз новостного агентства Форбс.
  34. ↑ (неопр.) . Архивировано из 28 декабря 2014 года.
  35. ↑ Every-Palmer S, Newton-Howes G, Clarke MJ. : [ 23 марта 2022 ] // Cochrane. — 24 января 2017.
  36. Волков В.П. Ятрогенные психонейросоматические синдромы. — Тверь: Триада, 2014. — 320 с.
  37. ↑ Сыропятов О., Дзеружинская Н., Аладышева Е. / Под редакцией чл.-корр. Крымской АН, доктора медицинских наук, профессора О. Г. Сыропятова. — Киев: Украинская военно-медицинская академия, Украинский НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии, 2007. — 310 с.
  38. Ушкалова А.В., Ушкалова Е.А., Шифман Е.М., Мосолов С.Н. Фармакотерапия психических расстройств при беременности // Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина — клинической практике) / Под ред. С.Н. Мосолова. — Москва : Издательство «Социально-политическая мысль», 2012. — С. 913—980. — 1080 с. — 1000 экз. — ISBN 978-5-91579-075-8 .
  39. ↑ (неопр.) . eMedTV. Дата обращения: 23 июня 2014. 4 марта 2016 года.
  40. ↑ Бурчинский С.Г. // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Сентябрь 2010. — № 5 (24) . 6 октября 2014 года.
  41. // Московская областная психиатрическая газета. — Апрель — май 2008 г. — № 3 (40) . 18 мая 2015 года.
  42. ↑ Melkersson K, Dahl M-L. // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 11 , № 2 . 19 января 2013 года.
  43. ↑ Мосолов С.Н., Рывкин П.В., Сердитов О.В., Ладыженский М.Я., Потапов А.В. // Социальная и клиническая психиатрия. — Москва, 2008. — Т. 18 , вып. 3 . — С. 75—90 . 12 марта 2012 года.
  44. ↑ Психиатрия. Национальное руководство / Под ред. Дмитриевой Т.Б., Краснова В.Н., Незнанова Н.Г., Семке В.Я., Тиганова А.С. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011.
  45. ↑ Маляров С. А.; подг. М. Добрянская. // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Январь 2010. — № 1 (20) . (недоступная ссылка)
  46. Шишкова В.Н. // Неврология/ревматология, приложение consilium medicum. — 2010. — № 1 . — С. 22—29 . 20 декабря 2013 года.
  47. Горобец Л.Н. (неопр.) . — Общероссийская общественная организация инвалидов вследствие психических расстройств и их семей «Новые возможности». IV межрегиональное совещание. 17—20 апреля. Москва, 2005 . Дата обращения: 19 апреля 2013. 23 марта 2013 года.
  48. Hert MD, Schreurs V, Vancampfort D, Van Winkel R. // Всемирная психиатрия. — февраль 2009. — Т. 8 , № 1 . — С. 22—31 . 7 мая 2012 года.
  49. ↑ С.В. Шигеев, Н.А. Иванова, С.В. Иванов. (рус.) // Судебно-медицинская экспертиза. — 2013. — № 6 . 17 октября 2019 года.
  50. ↑ Машковский, М. Д. Азалептин // Лекарственные средства. — 15-е изд. — М. : Новая Волна, 2005. — 1200 с. — ISBN 5-7864-0203-7 .
  51. ↑ Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л. В. Деримедведь, И. М. Перцев, Е. В. Шуванова, И. А. Зупанец, В. Н. Хоменко; под ред. проф. И. М. Перцева. — Харьков: Издательство «Мегаполис», 2001. — 784 с. — 5000 экз. — ISBN 996-96421-0-X .
  52. ↑ // Московская областная психиатрическая газета. — Октябрь 2008. — № 6 (43) . 4 марта 2016 года. Источник: Обзор современной психиатрии. Вып. 27, год 2005.
  53. Яничак Ф. Дж., Дэвис Дж. М., Прескорн Ш. Х., Айд Ф. Дж. мл. Принципы и практика психофармакотерапии. — 3-е. — М. , 1999. — 728 с. — ISBN 966-521-031-9 .
  54. Szafrański T., Gmurkowski K. [Clozapine withdrawal. A review] (польск.) // . — 1999. — T. 33 , nr 1 . — S. 51—67 . — .
  55. Dubovsky S (1997) от 14 января 2005 на Wayback Machine . Journal Watch Psychiatry , February 1.
  56. Stanilla J.K., de Leon J., Simpson G.M. Clozapine withdrawal resulting in delirium with psychosis: a report of three cases (англ.) // (англ.) (: journal. — 1997. — June (vol. 58 , no. 6). — P. 252—255 . — .
  57. Palia SS, Clarke EJ
  58. Ahmed S., Chengappa K.N., Naidu V.R., Baker R.W., Parepally H., Schooler N.R. Clozapine withdrawal-emergent dystonias and dyskinesias: a case series (англ.) // (англ.) (: journal. — 1998. — September (vol. 59 , no. 9). — P. 472—477 . — .
  59. Lee J.W., Robertson S. Clozapine withdrawal catatonia and neuroleptic malignant syndrome: a case report (англ.) // (англ.) (: journal. — 1997. — September (vol. 9 , no. 3). — P. 165—169 . — .
  60. Meltzer HY(1997) Arch Gen Psychiatry , 54(8), 760—761.
  61. Moncrieff J. (англ.) // PLoS Medicine. — 2015. — August (vol. 12 , no. 8). — P. e1001861—1001861 . — doi : . — . [ ]
  62. / Под ред. проф. В. Д. Менделевича. — Санкт-Петербург: Речь, 2007. — 768 с. — 2000 экз. — ISBN 5-9268-0543-0 . 26 апреля 2016 года.
  64. (неопр.) . Дата обращения: 1 июля 2019. 2 июля 2019 года.
  65. (неопр.) . Дата обращения: 1 июля 2019. 17 июня 2019 года.

Литература

  • / В. А. Точилов, О. Н. Кушнир ; Государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург // Социальная и клиническая психиатрия : научный журнал. — 2011. — Т. XXI, вып. 2. — С. 37—42.
  • / Д. С. Данилов (к. м. н.) // Российский психиатрический журнал. — 2010. — № 1. — С. 94—100.

Ссылки

  • от 8 сентября 2006 на Wayback Machine — описание на сайте MedlinePlus. (англ.)
  • от 31 августа 2009 на Wayback Machine — описание на сайте eMedTV. (англ.)

lorelei
  • 2020-10-09
  • 1

Same as Клозапин

The title for the last searches