Корректоры побочных действий нейролептиков (корректоры нейролептической терапии, корректоры нейролептиков) — препараты, используемые для купирования или профилактики побочных эффектов нейролептиков (чаще всего нейролептических экстрапирамидных расстройств ). К корректорам побочных действий нейролептиков относят прежде всего антихолинергические препараты , такие как тригексифенидил, бипериден, но в этих же целях могут использоваться также бета-адреноблокаторы , антигистаминные средства , дофаминстимуляторы и многие другие препараты.

Антихолинергические корректоры

Среди них выделяют препараты со стимулирующими свойствами и препараты с седативными свойствами. К стимулирующим препаратам относятся тригексифенидил (циклодол), (англ.) (, (англ.) ((акинетон), трипериден (норакин), к седативным — бенактизин (амизил), диэтазин (депаркин), (англ.) ((лептикур), дифенилтропин (тропацин), (англ.) ((этопропазин), (англ.) (, бензтропин (когентин). Стимулирующие корректоры предпочтительно использовать при наличии у пациентов дефицитарной (негативной) симптоматики, чтобы усилить стимулирующие эффекты нейролептиков, седативные — прежде всего при ажитированных психозах . На практике из антихолинергических препаратов в России в качестве корректоров нейролептиков чаще всего применяются циклодол и акинетон .

Антихолинергические препараты наиболее эффективны при нейролептическом паркинсонизме и острой дистонии , в меньшей степени — при акатизии и треморе . При поздней дискинезии эти препараты не используются, так как они могут усиливать её выраженность . Хотя антихолинергические средства доказали свою эффективность при нейролептическом паркинсонизме и острой дистонии, их клиническая полезность при преобладании у пациентов акатизии остаётся недоказанной ; предпочтение им при лечении пациентов с акатизией может отдаваться лишь в тех случаях, когда у пациентов одновременно наблюдаются симптомы акатизии и паркинсонизма .

Действие антихолинергических препаратов на экстрапирамидные расстройства обусловлено их способностью блокировать центральные ацетилхолиновые мускариновые рецепторы (причём среди антихолинергических корректоров можно выделить селективные, являющиеся антагонистами только M ₁ -рецепторов, и неселективные, обладающие способностью блокировать M ₁ , M 2 , M ₃ -рецепторы ). Так как дофамин тормозит высвобождение ацетилхолина в стриатуме , применение нейролептиков, обладающих свойством блокировать дофамин, влечёт за собой увеличение высвобождения ацетилхолина в стриатуме. Это приводит к нарушению баланса ацетилхолина и дофамина, что, как порой утверждается, является ключевым звеном в возникновении экстрапирамидных расстройств. Антихолинергические препараты восстанавливают нарушенный баланс дофаминергической и холинергической систем. К дополнительным их эффектам относятся антигистаминергическое действие и возможная блокада обратного захвата дофамина .

Обычно антихолинергические корректоры применяются для снятия уже развившихся экстрапирамидных расстройств, реже — для их профилактики, поскольку они могут снизить эффективность терапии нейролептиками и привести к развитию холинолитических побочных эффектов . Противопоказаниями к приёму антихолинергических корректоров являются, в частности, закрытоугольная глаукома , аденома предстательной железы , кишечная непроходимость . Эти препараты могут в стандартных клинических дозах могут ухудшать когнитивные функции пациентов ; кроме того, их приём порой приводит к злоупотреблению ими по причине анксиолитических свойств и способности вызывать эйфорию , к возникновению лекарственной зависимости . Существует понятие циклодоловой токсикомании . Применение антихолинергических корректоров также связано с риском развития поздней дискинезии, нарушений памяти, чрезмерной седации , гипертермических состояний, изменения концентрации нейролептиков в плазме крови , гипергликемии и других метаболических осложнений .

Нередко высказывается мнение, что назначение антихолинергических корректоров одновременно с назначением нейролептиков для профилактики экстрапирамидных нарушений недопустимо, их следует назначать лишь для лечения уже возникших нейролептических экстрапирамидных расстройств . Например, в «Оксфордском руководстве по психиатрии» подчёркивается, что антихолинергические корректоры нельзя применять рутинным образом, так как они повышают риск поздней дискинезии . Другие авторы высказываются за профилактическое использование антихолинергических корректоров, подчёркивая, что их раннее назначение уменьшает частоту экстрапирамидных нарушений; при этом улучшается взаимопонимание между пациентом и врачом, облегчается получение согласия пациента на продолжение нейролептической терапии .

Обзор 6 исследований, в которых антихолинергические корректоры назначались профилактически, выполненных в разных странах, дал противоречивые результаты: авторы трёх из этих исследований сделали вывод об отсутствии необходимости профилактического назначения корректоров, остальные исследователи, напротив, решили, что такое назначение необходимо и обоснованно .

Высказывается также мнение, что с целью минимизации риска побочных эффектов вместо тригексифенидила (циклодола) следует использовать бипериден (акинетон), который по причине селективного воздействия на определённый подтип мускариновых рецепторов (М ₁ ) реже вызывает периферические антихолинергические побочные эффекты; кроме того, он меньше влияет на память и внимание и не потенцирует седативный эффект нейролептиков. Бипериден обладает меньшим, чем тригексифенидил, риском спутанности и холинолитического делирия и меньшим риском злоупотребления . Считается, что селективные холинолитики обладают некоторыми преимуществами, обусловленными их механизмом действия: в частности, они избирательно влияют на рецепторы , расположенные на нейронах , ответственных за формирование экстрапирамидных расстройств; то же касается и биперидена, который, являясь селективным холинолитиком, обладает преимуществами перед неселективным антагонистом М-холинорецепторов тригексифенидилом в плане терапевтического влияния на экстрапирамидные расстройства .

Авторы, высказывающиеся против рутинного применения антихолинергических корректоров, подчёркивают, что по мере развития толерантности к нейролептикам исчезает необходимость в применении антихолинергических препаратов, поэтому периодически нужно пересматривать их дозы, постепенно снижая их. Внезапная отмена антихолинергических препаратов может вызывать утяжеление паркинсонизма, поскольку нервная система формирует некоторую физическую зависимость от них .

Дофаминергические препараты

При экстрапирамидных расстройствах

Как правило, препараты леводопы и агонисты дофаминовых рецепторов пациентам с психотическими расстройствами, у которых развились нейролептические экстрапирамидные нарушения, не назначают, поскольку эти препараты могут вызвать ухудшение первичного психотического заболевания, по поводу которого назначались нейролептики. Вместе с тем они могут быть назначены на непродолжительное время, если пациент не страдает психическим расстройством и принимал нейролептик в качестве противорвотного средства или метоклопрамид (который обладает сходным с нейролептиками действием и также может вызывать экстрапирамидные нарушения), а отмена его не привела к быстрому регрессу экстрапирамидных симптомов .

У пациентов с психическими расстройствами при нейролептическом паркинсонизме может также применяться амантадин , хотя его эффективность не установлена так чётко, как в отношении антихолинергических корректоров. Тем не менее применение амантадина целесообразно у пациентов пожилого возраста, которые могут переносить его лучше, чем антихолинергические корректоры, а также у пациентов с поздней дискинезией. Механизм действия амантадина связан с блокадой NMDA-глутаматных рецепторов , усилением высвобождения дофамина из пресинаптических окончаний, лёгким антихолинергическим действием. В тяжёлых случаях экстрапирамидных расстройств можно назначать сочетание биперидена и амантадина .

Свою эффективность дофаминергические препараты доказали также при акатизии .

При гиперпролактинемии

Большинство существующих нейролептиков вызывают гиперпролактинемию (повышение уровня гормона пролактина в крови), что может приводить к ряду серьёзных соматических побочных эффектов. Предпочтение в терапии гиперпролактинемии отдаётся стимуляторам центральных и периферических дофаминовых рецепторов, таким как бромокриптин , (англ.) (, (англ.) (, амантадин , лерготрил, парлодел LAR, (англ.) ((достинекс). Наибольшее распространение из перечисленных препаратов получил бромокриптин. Часть пациентов с гиперпролактинемией оказываются резистентными к терапии этими препаратами, и для снижения уровня пролактина требуются повышенные их дозы, что обусловливает повышенный риск возможных осложнений. В связи с этим был разработан новый D 2 - агонист (англ.) ((норпролак) , который, в отличие от ряда других дофаминомиметиков, используемых в терапии гиперпролактинемии, не относится к производным алкалоидов спорыньи и нормализует содержание пролактина у пациентов, резистентных к бромокриптину .

Недостатком терапии бромокриптином является и выраженность побочных действий, таких как, в частности, диспепсия , ортостатическая гипотония , синкопальные состояния , тошнота и рвота, запоры, симптоматика рефлюкс-эзофагита , головные боли, бессонница . Каберголин и хинаголид отличаются от бромокриптина лучшей переносимостью . Они более избирательно, чем бромокриптин, взаимодействуют с D ₂ -рецепторами . Побочные эффекты каберголина и хинаголида частично сходны с побочными эффектами бромокриптина, но, как правило, выражены мягче ; при этом каберголин эффективен у большинства пациентов, резистентных к лечению бромокриптином и хинаголидом .

Хотя исследователями отмечается, что применение агонистов дофамина для коррекции гиперпролактинемии в психиатрической практике может приводить к снижению эффективности терапии нейролептиками и обострению психопатологической симптоматики, подчёркивается также, что постепенная титрация и применение умеренных доз агонистов дофамина позволяют избежать обострения и снижения эффективности нейролептической терапии . Стоит отметить также, что психические нарушения тревожного , депрессивного и психовегетативного характера, являющиеся вторичными по отношению к гиперпролактинемии, успешно поддаются коррекции агонистами дофамина — бромокриптином, каберголином и хинаголидом, причём положительные сдвиги наблюдаются даже в случаях лабораторной неэффективности агонистов дофамина, то есть у пациентов с сохраняющимся избыточным содержанием пролактина .

Противопоказаниями к применению корректирующей терапии агонистами дофамина являются тяжёлые формы сердечно-сосудистых заболеваний , повышенная чувствительность к препаратам-корректорам, беременность , кормление грудью, психотическое состояние пациента .

Другие препараты

При острой дистонии

Кроме антихолинергических корректоров, при острой дистонии возможно также использование бензодиазепинов (в частности, лоразепама , диазепама , феназепама , нозепама , элениума ) или комбинированное применение аминазина внутримышечно и 20% раствора кофеина подкожно (вместо этого возможно также применение крепкого чая или кофе ); при генерализованных острых дистониях — одновременное назначение аминазина или тизерцина внутримышечно и антихолинергических корректоров (акинетон) внутримышечно .

В некоторых российских и западных источниках рекомендуется в тяжёлых случаях вводить внутривенно антигистаминные средства ( димедрол ), кофеин-натрия бензоат , бензодиазепины (диазепам, лоразепам) или барбитураты .

При акатизии

Особенно широко при лечении акатизии используются бета-адреноблокаторы, клонидин , бензодиазепины . Липофильные бета-адреноблокаторы, такие как пропранолол , являются одними из наиболее эффективных средств в лечении акатизии . Бензодиазепины тоже обладают некоторой эффективностью, предположительно по причине их неспецифических противотревожных и седативных свойств . Высказывается и мнение, что в качестве корректоров при акатизии следует назначать препараты, снижающие активность норадреналиновых нейронов, а именно к таким препаратам и относятся бета-адреноблокаторы и бензодиазепины . Свою эффективность при акатизии доказали также антигистаминные препараты , вальпроаты , прегабалин , габапентин , карбамазепин , баклофен , α ₁ -адреноблокаторы , блокаторы 5-HT 2 -рецепторов (в частности, (англ.) (, (англ.) (, антидепрессанты миансерин и — в низких дозах — миртазапин ) .

Упомянутые выше препараты относятся в основном к препаратам первой линии при лечении акатизии. Данных РКИ по лечению акатизии «за пределами первой линии» очень мало , однако, если указанные выше препараты оказываются в том или ином конкретном случае неэффективными или недостаточно эффективными, могут применяться амантадин , буспирон , амитриптилин , витамин B6 , антиоксиданты (витамины E и C ), омега-3 жирные кислоты , тизанидин , мемантин , тестостерон , прегненолон , дегидроэпиандростерон , эстрогеновая заместительная терапия у женщин в постклимактерическом периоде ; кодеин и другие опиоиды .

Препаратами выбора при поздней акатизии являются симпатолитики ( резерпин , тетрабеназин ), эффективны также опиоиды. При дефиците железа необходимо его возмещение .

При поздней дискинезии

В настоящее время не существует единых чётко сформулированных формализованных алгоритмов лечения поздней дискинезии . Эффективность многих препаратов, применяемых для терапии этого расстройства, не доказана или доказана недостаточно . Тем не менее существуют данные в пользу леводопы, (англ.) (, вальпроата натрия , тиаприда , витамина Е , мелатонина , высоких доз витаминов , различных антиоксидантов , тетрабеназина . Для лечения поздней дискинезии в США одобрен валбеназин . У пациентов с поздней дистонией желательно применение холинолитиков и ботулинического токсина .

Российские авторы советуют использовать те или иные препараты (агонисты ГАМК , резерпин , сульпирид или оланзапин , карбамазепин , антагонисты кальция , средства, усиливающие холинергическую передачу, холинолитики, бета-блокаторы и пр.) в зависимости от типа гиперкинеза, преобладающего в клинической картине поздней дискинезии . Также рекомендуется использовать ноотропы , литий , лецитин , физостигмин , амантадина сульфат, клоназепам , антиокислительные препараты ( витамин Е и другие антиоксиданты ) .

См. также

• Противопаркинсонические средства

Примечания