Киназа дегидрогеназы α-кетокислот с разветвлённой цепью ( англ. Branched chain α-ketoacid dehydrogenase kinase , сокр. BCKDK ) — фермент (КФ ) из семейства протеинкиназ (класс трансферазы ), катализирующий реакцию фосфорилирования или переноса фосфатной группы ( неорганического фосфата P _i ) от молекулы ATP , на остаток серина дегидрогеназы α-кетокислот с разветвлённой цепью (BCKDC). Этот фермент является частью семейства митохондриальных протеинкиназ и регулятором катаболических путей разветвлённых аминокислот (BCAA) — валина , лейцина и изолейцина . BCKDK обнаруживается в митохондриальном матриксе , и его распространённость зависит от типа клетки. Гепатоциты (клетки печени), как правило, имеют самую низкую концентрацию BCKDK, тогда как клетки скелетных мышц имеют самую высокую концентрацию . Аномальная активность этого фермента часто приводит к таким заболеваниям, как лейциноз (болезнь „кленового сиропа“) и кахексия .

Структура

Структура BCKDK включает в себя характерный нуклеотидсвязывающий домен и четырёхспирального домен, аналогичные некоторым аспектам протеингистидинкиназ, которые участвуют в двухкомпонентных системах передачи сигналов. BCKDK также представляет собой димер с остатком Leu389, расположенным между димерами, и считается, что эта димеризация важна для его киназной активности и стабильности белка . Более того, он состоит из 382 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 43 кДа . Ген BCKDK расположен на 16 хромосоме (p-плечо, короткое плечо) в локусе 16p11.2, имеет 11 экзонов , лишён ТАТА-бокса и инициаторного элемента (INR) .

Функция

BCKDK регулирует активность дегидрогеназного комплекса α-кетокислот разветвлённой цепью (BCKDC) посредством фосфорилирования и инактивации. Данная инактивация приводит к увеличению содержания аминокислот с разветвлённой цепью (BCAA), что, как считается, снижает окислительный стресс; однако доказано, что слишком большое количество BCAA токсично для человека. Таким образом, BCKDK является жизненно важным инструментом для поддержания гомеостаза BCAA . Как указывалось ранее, концентрации BCKDK варьируются в зависимости от типа наблюдаемой ткани, тогда как концентрация BCKDC одинакова в любой ткани. Хотя концентрация BCKDC постоянна, количество BCKDK определяет активность дегидрогеназного комплекса. Поскольку в ткани печени наблюдается самая низкая концентрация BCKDK, активность BCKDC считается самой высокой, что указывает на тот факт, что киназа BCKD обратно пропорционально влияет на активность BCKDC .

Клиническое значение

Нарушения в активности BCKDС часто приводят к патологическим состояниям, поэтому для её регуляции необходима киназа BCKD. В гене BCKDK часто происходят мутации, приводящие к отклонениям в работе фермента BCKDС. Чрезвычайно высокая активность комплекса BCKDС увеличивает катаболизм аминокислот с разветвлённой цепью и деградацию белка в скелетных мышцах, что является отличительной чертой кахексии . Дефицит активности BCKDC был основной причиной редкого метаболического заболевания — лейциноза , которая может привести к умственной отсталости , отёку мозга , судорогам, коме и смерти, если не проводить правильное лечение путём пожизненного ограничения потребления аминокислот с разветвлённой цепью . Поскольку BCKDK регулирует BCKDС, который, в свою очередь, катализирует распад BCAA, BCKDK является одним из факторов, определяющих концентрацию уровней BCAA. Высокий уровень BCAA может привести к инсулинорезистентности и может быть потенциальным маркером сахарного диабета 2 типа . Накопление BCAA также может привести к врождённым порокам сердца и сердечной недостаточности . Кроме того, низкие уровни BCAA были описаны как причина сопутствующей умственной отсталости, аутизма и эпилепсии .

Дефицит BCKDK , впервые описанный в 2012 году , является расстройством, которое можно рассматривать как "противоположность" болезни кленового сиропа , поскольку у пациентов снижен уровень аминокислот с разветвлённой цепью, а не повышен. Это заболевание характеризуется наличием признаков аутизма с эпилептиформными аномалиями на ЭЭГ и судорогами .

Примечания