Interested Article - Опиоидные рецепторы

aoibhe
  • 2021-08-06
  • 1

μ-опиоидный рецептор

Опио́идные реце́пторы ( опиатные рецепторы ) — разновидность рецепторов нервной системы , относящихся к рецепторам, сопряжённым с G-белком . Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые (ORL 1 ) рецепторы. Они связываются как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами . Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

История

К середине 1960-х годов, анализируя результаты фармакологических исследований, учёные стали предполагать, что опиоиды, вероятно, действуют на специфические рецепторы. Рецепторы были впервые определены как специфические молекулы при проведении исследований, в которых было обнаружено, что опиаты, меченные радиоизотопами , связываются с субклеточными фракциями головного мозга . Первое такое исследование было опубликовано в 1971 году с использованием 3 H - леворфанола и его антагониста налоксона . В 1973 году (англ.) ( и Соломон Снайдер опубликовали результаты первого подробного радиоизотопного исследования опиоидных рецепторов с использованием 3 H - налоксона . Это исследование было признано как первое точное обнаружение опиоидных рецепторов, хотя вскоре после него в этом же году были проведены два других подобных исследования. В 1976 году Мартин и коллеги по результатам исследований in vivo на собаках пришли к выводам о существовании нескольких типов опиоидных рецепторов. Для подтверждения их существования предпринимались попытки выделения очищенного белка опиоидных рецепторов, но они были безуспешными. В начале 1990-х годов в молекулярно-биологических исследованиях выяснили структуру и механизм действия опиоидных рецепторов. Четыре различные кДНК были выделены как представители семейства опиоидных рецепторов. Три из них соответствуют µ-, δ- и κ-рецепторам, а четвёртая — новому типу рецепторов — ноцицептивным или ORL-1 ( англ. opioid-receptor-like 1 ), который отнесён также к опиоидным, хотя он не обладает высоким сродством с опиоидными лигандами. :198

Механизм действия

Механизм ингибирования передачи болевых импульсов в NMDA -синапсе посредством μ-опиоидных рецепторов

При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза , которая играет важную роль при синтезе вторичного посредника цАМФ (cAMP), а также осуществляется регулирование ионных каналов . Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота ), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам .

Виды опиоидных рецепторов

В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов, каждая из которых подразделяется ещё на несколько подтипов:

Рецептор Подтип Расположение Функция
мю (μ)
MOP 		μ 1 , μ 2 , μ 3
  • головной мозг
    • кора (слои III и IV)
    • таламус
    • околоводопроводное серое вещество
  • спинной мозг
    • студенистое вещество
  • периферические чувствительные нейроны
  • желудочно-кишечный тракт
μ 1 :

μ 2 :

μ 3 :

  • неизвестна
дельта (δ)
DOP 		δ 1 , δ 2
каппа (κ)
KOP 		κ 1 , κ 2 , κ 3

NOP (ORL 1 ) 		-
  • головной мозг
    • кора
    • миндалевидное тело
    • гиппокамп
    • поводок
    • гипоталамус
  • спинной мозг

Эффект анальгезии наблюдается при стимуляции μ-, δ- и κ-рецепторов. Агонисты μ-рецепторов, кроме того, вызывают угнетение дыхания и седативный эффект , а агонисты κ-рецепторов — психотомиметические эффекты. Действие большинства опиоидных анальгетиков связано со стимуляцией рецепторов μ-типа .

Номенклатура

Опиоидные рецепторы были названы по первой букве лиганда, с которым впервые обнаружена их связь. Так, морфин был первым веществом, у которого была обнаружена способность связываться с μ-рецепторами, а κ-рецепторы названы в честь обнаружения их связывания с . Также рецептор с высоким сродством к энкефалинам был обнаружен в семявыносящих протоках мышей и назван δ-рецептором. Позднее другой опиоидный рецептор был обнаружен и клонирован на основе гомологичности с кДНК . Этот рецептор известен как или ORL 1-рецептор.

Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов или димеризации .

Подкомитет (англ.) ( допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно.

Лиганды

Эндогенные

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных пептидов ( эндорфины , энкефалины и динорфины ) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях. :200 Позднее были обнаружены ноцицептины , эндоморфины и другие опиоидные пептиды. :200 При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ :194

Экзогенные

Основная статья: Опиоиды

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин , алкалоид опийного мака , выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г. В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды. Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля .

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию , а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов :

Вещество Сродство к рецепторам
μ δ κ
Морфин + + + +
Героин *, Метадон , Фентанил + +
Сальвинорин А +
Кодеин , Оксикодон , Гидрокодон , ±
Буторфанол − − + +
Пентазоцин ± +
Бупренорфин ± − − − −
Налорфин − +
Нальбуфин − − + +
Налоксон и Налтрексон − − − −
Обозначения: ++: сильный агонист, +: агонист, ±: частичный агонист, −: антагонист, − −: сильный антагонист.

* Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер , где преобразуется в 6-моноацетилморфин — мощный агонист μ-рецепторов .

Другие рецепторы

ранее относили к опиоидным, так как считали, что противокашлевой эффект многих опиоидов реализуется через действие на эти рецепторы, а также первые селективные σ-агонисты были производными опиоидов (например, ). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре. Также они показали высокую чувствительность к фенциклидину и кетамину , которые являются специфическими антагонистами комплексу глутамат - . :198 Кроме того, они не подвергаются реверсии налоксоном и обладают стереоселективностью к правовращающим изомерам, а опиоидные рецепторы избирательны к левовращающим изомерам. :125

Также предполагают существование других опиоидных рецепторов в связи с обнаружением эффектов эндогенных опиоидных пептидов, не опосредованных одним из четырёх известных опиоидных рецепторов. Только один из таких рецепторов был обнаружен и назван дзета (ζ-) опиоидным рецептором, который проявил себя как модулятор фактора роста клеток при действии его эндогенного лиганда — мет-энкефалина . Этот рецептор в настоящее время чаще обозначают как (OGFr).

Предполагают существование эпсилон (ε-) опиоидного рецептора. Такое предположение появилось после того, как у бета-эндорфина были обнаружены эффекты, которые не опосредованы каким-либо известным опиоидным рецептором. Активация ε-рецептора вызывает выраженное обезболивание и выброс мет-энкефалина и было обнаружено, что ряд широко используемых опиоидных агонистов, таких как μ-агонист и κ-агонист , действуют как агонисты этих эффектов (даже в присутствии антагонистов к их более известным мишеням), а бупренорфин действует как антагонист этого рецептора. В настоящее время доступны несколько селективных агонистов и антагонистов предполагаемых ε-рецепторов, однако попытки обнаружить ген этих рецепторов были безуспешны.

Патология

Мутация A118G (замена аденина на гуанин в экзоне 1), которая приводит к замещению аспарагина в позиции 40 на аспартат (N40D) — наиболее частая мутация, приводящая к изменению генного продукта µ-опиоидного рецептора человека. Предполагают, что пациентам с онкологическими заболеваниями, гомозиготным по варианту A118G, требуется более высокая доза морфина при длительном лечении болевого синдрома. Также внутривенное введение морфина, контролируемое пациентом, после тотальной гистерэктомии было значительно больше у женщин, гомозиготных по варианту A118G, чем у других пациенток. Некоторые формы мутаций δ-опиоидных рецепторов приводят к постоянной активации рецептора.

Примечания

  1. Dhawan B. N., Cesselin F., Raghubir R., Reisine T., Bradley P. B., Portoghese P. S., Hamon M. International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1996. — December ( vol. 48 , no. 4 ). — P. 567—592 . — .
  2. Janecka A., Fichna J., Janecki T. Opioid receptors and their ligands (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — Vol. 4 , no. 1 . — P. 1—17 . — .
  3. Waldhoer M., Bartlett S. E., Whistler J. L. Opioid receptors (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — Vol. 73 . — P. 953—990 . — doi : . — .
  4. Martin W. R. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1967. — December ( vol. 19 , no. 4 ). — P. 463—521 . — .
  5. Goldstein A., Lowney L. I., Pal B. K. Stereospecific and nonspecific interactions of the morphine congener levorphanol in subcellular fractions of mouse brain (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1971. — August ( vol. 68 , no. 8 ). — P. 1742—1747 . — doi : . — . — PMC .
  6. Pert C. B., Snyder S. H. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue (англ.) // Science : journal. — 1973. — March ( vol. 179 , no. 77 ). — P. 1011—1014 . — doi : . — .
  7. Terenius L. Stereospecific interaction between narcotic analgesics and a synaptic plasm a membrane fraction of rat cerebral cortex (англ.) // Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenh.) : journal. — 1973. — Vol. 32 , no. 3 . — P. 317—320 . — .
  8. Simon E. J., Hiller J. M., Edelman I. Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic (3H) Etorphine to rat-brain homogenate (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1973. — July ( vol. 70 , no. 7 ). — P. 1947—1949 . — doi : . — . — PMC .
  9. Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce. Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (SET2) (Pharmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)) Chapter 21. Opioid Analgesics (англ.) . — McGraw-Hill Education , 2010. — ISBN 0-07-162442-2 .
  10. Caruso T. P., AE Takemori, DL Larson, PS Portoghese. Chloroxymorphamine, an opioid receptor site-directed alkylating agent having narcotic agonist activity (англ.) // Science : journal. — 1979. — April ( vol. 204 , no. 4390 ). — P. 316—318 . — doi : . — .
  11. Caruso T. P., DL Larson, PS Portoghese, AE Takemori. (англ.) // Life Sciences : journal. — 1980. — December ( vol. 27 , no. 22 ). — P. 2063—2069 . — doi : . — . 8 сентября 2017 года.
  12. ↑ Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Miller's Anesthesia. Глава "Opioids". — Churchill Livingstone, 2009. — 3312 с. — ISBN 978-0443069598 .
  13. Minami M., Satoh M. Molecular biology of the opioid receptors: structures, functions and distributions (англ.) // Neurosci. Res. : journal. — 1995. — September ( vol. 23 , no. 2 ). — P. 121—145 . — .
  14. ↑ Norton Williams; Norman Calvey. . — Wiley-Blackwell, 2008. — 357 с. — ISBN 978-0632056057 .
  15. Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff. . — The American Psychiatric Publishing, 2009. — С. 32. — 1648 с. — ISBN 9781585623099 .
  16. Bertram G. Katzung. . — McGraw-Hill Medical, 2007. — С. 492. — 1200 с. — ISBN 0071604057 .
  17. Corbett A. D., Henderson G., McKnight A. T., Paterson S. J. 75 years of opioid research: the exciting but vain quest for the Holy Grail (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — Vol. 147 Suppl 1 . — P. S153—62 . — doi : . — . — PMC .
  18. ↑ Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. Nature Med;9(8):1003-1008. doi:10.1038/nm908.
  19. ↑ Fine, Perry G.; Russell K. Portenoy. // A Clinical Guide to Opioid Analgesia (неопр.) . — McGraw-Hill Education , 2004.
  20. ↑ Bertram G. Katzung. . — McGraw-Hill Medical, 2007. — С. 489—490. — 1200 с. — ISBN 0071604057 .
  21. Anil Aggrawal. . BLTC Research (1 мая 1995). Дата обращения: 21 марта 2008. 10 апреля 2012 года.
  22. Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. Nature . 1977; 267:495-499.
  23. Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Opioid Analgesics; Fries, DS // Foye's principles of medicinal chemistry (неопр.) . — Hagerstown, MD: (англ.) ( , 2002. — ISBN 0-683-30737-1 .
  24. Girdlestone, D. Opioid receptors; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD, et al. // The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification (англ.) . — 2nd. — London: IUPHAR Media, 2000. — P. 321—333.
  25. Дата обращения: 25 марта 2011. 3 марта 2016 года.
  26. Харкевич Д.А. Фармакология. — Москва: ГЭОТАР-Медиа , 2006. — 736 с. — ISBN 5-9704-0264-8 .
  27. Manfred Hesse. . — Wiley-VCH, 2002. — С. 313. — 414 с. — ISBN 978-3-906390-24-6 .
  28. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 11th edition. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057 .
  29. Brian E. Leonard. . — Wiley, 2003. — С. 393. — 527 с. — ISBN 0471521787 .
  30. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. . — Lippincott, 2002. — С. 463. — 1114 с. — ISBN 0683307374 .
  31. Бунятян, Мизиков. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2003. — 795 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7 .
  32. Grevel J., Yu V., Sadée W. Characterization of a labile naloxone binding site (lambda site) in rat brain (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1985. — May ( vol. 44 , no. 5 ). — P. 1647—1656 . — doi : . — .
  33. Mizoguchi H., Narita M., Nagase H., Tseng L. F. Activation of G-proteins in the mouse pons/medulla by beta-endorphin is mediated by the stimulation of mu- and putative epsilon-receptors (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — October ( vol. 67 , no. 22 ). — P. 2733—2743 . — doi : . — .
  34. Wollemann M., Benyhe S. Non-opioid actions of opioid peptides (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — June ( vol. 75 , no. 3 ). — P. 257—270 . — doi : . — .
  35. Zagon I. S., Verderame M. F., Allen S. S., McLaughlin P. J. Cloning, sequencing, chromosomal location, and function of cDNAs encoding an opioid growth factor receptor (OGFr) in humans (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — February ( vol. 856 , no. 1—2 ). — P. 75—83 . — doi : . — .
  36. Zagon I. S., Verderame M. F., McLaughlin P. J. The biology of the opioid growth factor receptor (OGFr) (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — February ( vol. 38 , no. 3 ). — P. 351—376 . — doi : . — .
  37. Wüster M., Schulz R., Herz A. Specificity of opioids towards the mu-, delta- and epsilon-opiate receptors (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1979. — December ( vol. 15 , no. 2—3 ). — P. 193—198 . — doi : . — .
  38. Schulz R., Wüster M., Herz A. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1981. — March ( vol. 216 , no. 3 ). — P. 604—606 . — .
  39. Narita M., Tseng L. F. Evidence for the existence of the beta-endorphin-sensitive "epsilon-opioid receptor" in the brain: the mechanisms of epsilon-mediated antinociception (англ.) // Jpn. J. Pharmacol. : journal. — 1998. — March ( vol. 76 , no. 3 ). — P. 233—253 . — doi : . — .
  40. Fujii H., Narita M., Mizoguchi H., Murachi M., Tanaka T., Kawai K., Tseng L. F., Nagase H. Drug design and synthesis of epsilon opioid receptor agonist: 17-(cyclopropylmethyl)-4,5alpha-epoxy-3,6beta-dihydroxy-6,14-endoethenomorphinan-7alpha-(N-methyl-N-phenethyl)carboxamide (TAN-821) inducing antinociception mediated by putative epsilon opioid receptor (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — August ( vol. 12 , no. 15 ). — P. 4133—4145 . — doi : . — .
  41. Fujii H., Nagase H. Rational drug design of selective epsilon opioid receptor agonist TAN-821 and antagonist TAN-1014 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — Vol. 13 , no. 10 . — P. 1109—1118 . — doi : . — .
  42. Klepstad P., Rakvåg T. T., Kaasa S., et al. The 118 A > G polymorphism in the human mu-opioid receptor gene may increase morphine requirements in patients with pain caused by malignant disease (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — November ( vol. 48 , no. 10 ). — P. 1232—1239 . — doi : . — .
  43. Chou W. Y., Wang C. H., Liu P. H., Liu C. C., Tseng C. C., Jawan B. Human opioid receptor A118G polymorphism affects intravenous patient-controlled analgesia morphine consumption after total abdominal hysterectomy (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2006. — August ( vol. 105 , no. 2 ). — P. 334—337 . — .
  44. Befort K., Zilliox C., Filliol D., Yue S., Kieffer B. L. Constitutive activation of the delta opioid receptor by mutations in transmembrane domains III and VII (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1999. — June ( vol. 274 , no. 26 ). — P. 18574—18581 . — doi : . — .

Литература

  1. Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff. . — The American Psychiatric Publishing, 2009. — 1648 с. — ISBN 9781585623099 .
  2. Bertram G. Katzung. . — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057 . (недоступная ссылка)
  3. Brian E. Leonard. . — Wiley, 2003. — 527 с. — ISBN 0471521787 .
Источник —

aoibhe
  • 2021-08-06
  • 1
  • Tags:

Same as Опиоидные рецепторы

The title for the last searches