Транспортёры гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-транспортеры. англ: Gamma-Aminobutyric acid transporters — GABA transporters ) принадлежат к семейству нейротрансмиттеров , известных как натриевые симпортёры . (Также известны как транспортёры растворенных веществ 6 (англ — solute carrier 6 (SLC6)). . Это большое семейство нейромедиаторов, которые зависят от концентрации Na ⁺ . Они обнаруживаются в различных областях мозга в разных типах клеток, таких как нейроны и астроциты .

Эти транспортёры в первую очередь отвечают за регуляцию внеклеточной концентрации ГАМК во время базальной и синаптической активности. Они отвечают за создание градиента ГАМК, который определяется мембранным потенциалом и концентрацией Na ⁺ и Cl ^- . Они также присутствуют на плазматической мембране нейронов и нейроглии , что помогает определить их функцию регулирования концентрации ГАМК, поскольку они действуют как рецепторы , которые способствуют рециркуляции ГАМК во внеклеточном пространстве. Транспортёры ГАМК являются частой мишенью для препаратов против судорожных расстройств, таких как эпилепсия .

Типы

Группа транспортеров ГАМК состоит из шести различных транспортеров:

• ГАМК-транспортёр тип 1 (GAT1; SLC6A1)
• ГАМК-транспортёр тип 2 (GAT2; SLC6A13)
• ГАМК-транспортёр тип 3 (GAT3; SLC6A11)
• Транспортёр бетаина (BGT1; SLC6A1
• A8/CТ1
• A6/TauT

GAT1 и GAT3 являются основными транспортёрами ГАМК в головном и спинном мозге , экспрессируемыми как нейронами, так и некоторыми астроцитами. GAT2 и BGT1 также экспрессируются в головном мозге, но на низких уровнях и в основном в мозговых оболочках. GAT2 также транспортирует таурин , а BGT1 — бетаин . Эти два транспортёра преимущественно экспрессируются в печени, но также обнаруживаются в почках и, как упоминалось выше, в мозговых оболочках.

Функции

Транспортёры ГАМК в мембране клетки помогают регулировать концентрацию ГАМК во внеклеточном матриксе , реабсорбируя медиатор и очищая синапс. Они временно связываются с ГАМК во внеклеточном матриксе и перемещают медиатор в цитоплазму . Медиаторы ГАМК не разрушаются, а выводятся через транспортеры ГАМК путем повторной абсорбции из синаптической щели. При каждой реабсорбции теряется только 20 % медиаторов, в то время как почти 80 % перерабатывается. Транспортёры ГАМК поддерживают внеклеточную концентрацию ГАМК вблизи синапса, чтобы контролировать активность рецепторов ГАМК. ГАМК-ергическая синаптическая передача контролирует генерацию ритмических изменений мембранного потенциала, поскольку переносчики зависят от ионов Na ⁺ и Cl ^- , перемещающихся внутрь и наружу через мембрану, которые являются детерминантами мембранного потенциала. Эти изменения зависят от точного времени активации рецепторов ГАМК, которые, в свою очередь, зависят от высвобождения и клиренса ГАМК во внеклеточном пространстве. Этот повторный захват нейротрансмиттеров играет важную роль в общем процессе синаптической передачи. Транспортёр ГАМК — это активная электрогенная система, зависящая от напряжения, которая полагается на внутренний электрохимический градиент ионов Na ⁺ вместо АТФ . Он также имеет низкое микромолекулярное сродство к ГАМК с константой Михаэлиса-Ментен 2,5 мкМ и требует присутствия ионов Cl ^- во внеклеточном матриксе. Транспортёр ГАМК помогает создать равновесие ГАМК и, если в этом есть необходимость, может работать в обратном направлении для поддержания базовой концентрации ГАМК в системе.

Структура

Структура транспортёров семейства Sl6 имеет 20-25 % сходство последовательностей с LeuTA , обеспечивая эволюционную взаимосвязь между транспортёром и белком-транспортером лейцина. Из-за этого сходства белок LeuTa представляет собой очень близкую матричную модель для более подробного изучения транспортёров. Транспортёр ГАМК существует в двух формах. Транспортеры имеют общую структуру из 12 альфа-спиралей с обоими концами — N-концом и С-концом в цитоплазме с последовательностью гликозилирования в трансмембранных спиралях.. Они также демонстрируют свойства закрытого ионного канала лиганда , а также свойства утечки тока, зависящие от субстрата. Аминокислотная последовательность колеблется от 599 (GAT1) до 700 для транспортёров глицина.

Роль в эпилепсии

ГАМК создает тормозящий тонус в коре головного мозга , чтобы уравновесить возбудимость нейронов. Дисбаланс между возбудимостью и заторможенностью часто приводит к судорогам . Для помощи при эпилептических расстройствах разработаны противосудорожные препараты , которые специально атакуют транспортёры ГАМК, блокируя их активность, что влияет на возбудимость нейронов. Противосудорожные препараты, такие как тиагабин, атакуют транспортеры ГАМК, ингибируя захват нейромедиатора ГАМК. У пациентов с височной эпилепсией наблюдается снижение высвобождения ГАМК из-за нарушения работы транспортёров. Лекарства, такие как вигабатрин, вызывают обратное действие транспортеров ГАМК, что увеличивает концентрацию ГАМК в синапсе, что в свою очередь помогает подавлять возбудимость нейронов.

Примечания