CD44 — интегральный клеточный гликопротеин , играющий важную роль в межклеточных взаимодействиях, клеточной адгезии и миграции. Это рецептор для гиалуроновой кислоты , а также, возможно, некоторых других лигандов, таких как остеопонтин , коллаген и металлопротеиназы матрикса . Особая сиалофукозилированная форма CD44 обнаружена на гематопоэтических клетках и является сильным лигандом для E- и L-селектина .

История открытия, структура гена и белка

CD44 был впервые идентифицирован как рецептор лимфоцитов , отвечающий за хоминг .

Ген CD44 человека имеет размер около 50 000 пар нуклеотидов и содержит 20 экзонов . В результате альтернативного сплайсинга формируется множество изоформ CD44 . Экзоны CD44 условно делят на стандартные (1—5 и 16—20) и вариантные. Изоформа, которая кодируется мРНК , состоящей только из стандартных экзонов, известна как CD44s или CD44H. Эта изоформа белка состоит из 341 аминокислотного остатка и имеет расчётную молекулярную массу около 37 кДа . Белок подвергается нескольким посттрансляционным модификациям и в результате, в зависимости от типа синтезирующих его клеток, весит в зрелой форме от 80 до 100 кДа .

Изоформы CD44, синтезированные на мРНК, содержащих вариантные экзоны, называются CD44v. Было охарактеризовано более 20 вариантных изоформ .

Многочисленные посттрансляционные модификации CD44 обеспечивают ещё большее разнообразие структуры и функций белка. К белку могут ковалентно присоединяться несколько типов гликозаминогликанов : хондроитинсульфат , гепарансульфат, дерматансульфат и кератансульфат . CD44s несёт аминокислотный мотив (SGXS), по которому происходит присоединение гликозаминогликанов, в проксимальной части внеклеточного домена. Описаны формы CD44s, модифицированные кератансульфатом, дерматансульфатом и хондроитинсульфатом. Хондроитинсульфат и гепарансульфат чаще всего обнаруживают в вариантных изоформах, содержащих пептидный продукт третьего вариабельного экзона. Кроме того, CD44 подвергается O- и N- гликозилированию и сульфатированию по остаткам тирозина или по гликозаминогликановому компоненту .

Посттрансляционные модификации влияют на субстратную специфичность CD44. Так присоединение хондроитинсульфата обеспечивает связывание рецептора с фибронектином , ламинином и коллагеном (типы I, IV, VI, XIV), а гепарансульфата — презентацию факторов роста .

Другим примером изменения функций CD44 в результате посттрансляционных модификаций является его связывание с гиалуроновой кислотой. Все изоформы CD44 имеют гиалуронан-связывающий домен, однако не все они обладают высокой аффинностью к этому субстрату. Показано, что сульфатирование CD44 в результате действия воспалительных цитокинов , например фактора некроза опухоли , повышает его сродство к гиалуронану. С другой стороны, присоединение остатков сиаловой кислоты к концам гликанов на поверхности CD44 снижает это сродство. В то же время сиалирование CD44 необходимо для его взаимодействия с селектинами .

Распространение

CD44 был обнаружен в стволовых клетках разных тканей : эмбриональных , мезенхимальных, гемопоэтических , эпителиальных и стволовых клетках злокачественных опухолей . Гемопоэтические стволовые клетки синтезируют только стандартную изоформу CD44, отсюда её обозначение CD44H (от англ. hematopoietic ). Нормальные и злокачественные зрелые миелоидные и лимфоидные клетки, помимо CD44s, несут и CD44v изоформы .

В целом, вариантные изоформы CD44 чаще всего синтезируются клетками эпителиального происхождения и злокачественными опухолями негемопоэтического происхождения .

Количество CD44 меняется при дифференцировке B-клеток : белок впервые обнаруживается на стадии пре-В-клеток, исчезает в незрелых B-клетках костного мозга и снова начинает синтезироваться в них перед выходом в кровяное русло .

Функции

CD44 является рецептором гиалуронана, или гиалуроновой кислоты, — полисахарида , состоящего из чередующихся остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина. Микроокружение стволовых клеток богато гиалуронаном. Было показано, что особая гликоформа CD44, HCELL ( англ. Hematopoietic Cell E-/L-selectin Ligand ), обладающая афинностью к селектинам E и L, обеспечивает хоминг гематопоэтических стволовых клеток в костном мозге .

Роль в развитии заболеваний

CD44 вовлечён в патогенез нескольких заболеваний. Например, CD44 важен для развития хронического миелолейкоза при инъекции опухолевых клеток мышам. Показано, что в этом случае белок необходим для хоминга клеток в костном мозге .

Присутствие CD44 на поверхности бластов при остром B-клеточном лимфобластном лейкозе является прогностическим маркером, указывающим на повышенную вероятность рецидива заболевания .

Примечания

См. также

• CD47

Библиография

• Günthert U. CD44: a multitude of isoforms with diverse functions. (англ.) // Curr. Top. Microbiol. Immunol. : journal. — 1994. — Vol. 184 . — P. 47—63 . — .
• Yasuda M., Nakano K., Yasumoto K., Tanaka Y. CD44: functional relevance to inflammation and malignancy. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — Vol. 17 , no. 3 . — P. 945—950 . — .
• Sun C.X., Robb V.A., Gutmann D.H. Protein 4.1 tumor suppressors: getting a FERM grip on growth regulation. (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2003. — Vol. 115 , no. Pt 21 . — P. 3991—4000 . — .
• Assimakopoulos D., Kolettas E., Patrikakos G., Evangelou A. The role of CD44 in the development and prognosis of head and neck squamous cell carcinomas. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — Vol. 17 , no. 4 . — P. 1269—1281 . — .
• Ponta H., Sherman L., Herrlich P.A. CD44: from adhesion molecules to signalling regulators. (англ.) // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. : journal. — 2003. — Vol. 4 , no. 1 . — P. 33—45 . — doi : . — .
• Martin T.A., Harrison G., Mansel R.E., Jiang W.G. The role of the CD44/ezrin complex in cancer metastasis. (англ.) // Crit. Rev. Oncol. Hematol. : journal. — 2004. — Vol. 46 , no. 2 . — P. 165—186 . — .