ADAM10
Обозначения
Символы	; kuz, MADM, HsT18717, CD156c
HGNC
OMIM
RefSeq
UniProt
Другие данные
Локус	15-я хр. ,
?

ADAM10 (CD156c; англ. A D isintegrin A nd M etalloproteinase domain 10 ; КФ : 3.4.24.81) — фермент , относящийся к семейству металлопротеаз ADAM . Играет важную роль в , воспалении , нейропротекции и онкологических заболеваниях. По ферментативной специфичности близка к другой металлопротеазе ADAM17 .

Структура

С помощью метода кристаллографического анализа дифракции рентгеновских лучей была изучена структура одного домена ADAM10. Богатый цистеином домен играет важную роль в регуляции активности протеаз in vivo . Недавние экспериментальные данные свидетельствуют о том, что эта область, отличная от активного центра, может быть ответственна за субстратную специфичность фермента. Предполагается, что этот домен связывается с определенными областями субстрата и фермента, позволяя происходить гидролизу пептидных связей в четко определенных участках субстрата .

Предлагаемый активный центр ADAM10 идентичен ферментам в семействе металлопротеиновых белков змеиного яда. Структурный анализ ADAM17 показал, что он имеет ту же последовательность аминокислот активного центра, что и ADAM10, и это позволяет предположить, что три гистидина в этой последовательности связывают атом Zn ²⁺ , а глутамат является каталитически активным участком .

Функции

ADAM10 представляет собой металлопротеазу с относительно низкой специфичностью, локализованную на поверхности клеток и способную расщеплять широкий спектр белков. В нейронах ADAM10 является наиболее важным ферментом для протеолитического процессинга белка-предшественника амилоида . ADAM10 вместе с ADAM17 расщепляет эктодомен триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках — , с образованием растворимого sTREM2, который был предложен в качестве биомаркера при нейродегенеративных заболеваниях . ADAM10 принадлежит к подсемейству металлопротеаз A, самому древнему подсемейству белков ADAM, которое является общим для всех основных групп животных, хоанофлагеллят, грибов и зелёных водорослей из класса .

Субстраты

К субстратам ADAM10 относятся ряд молекул адгезии , находящиеся на клеточной мембране, включая , E-кадгерин , N-кадгерин и CD44 .

Клиническое значение

Заболевания головного мозга

ADAM10 играет ключевую роль в регуляции молекулярных механизмов, ответственных за формирование, созревание и стабилизацию дендритных шипов, а также в молекулярной организации глутаматергических синапсов. Следовательно, изменение активности ADAM10 строго коррелирует с возникновением различных типов синаптопатий, начиная от нарушений развития нервной системы, то есть расстройств типа аутизма, и заканчивая нейродегенеративными заболеваниями, типа болезни Альцгеймера .

Рак молочной железы

В сочетании с низкими дозами герцептина — противоопухолевыми антителами — селективные ингибиторы ADAM10 снижают пролиферацию в клеточных линиях со повышенной экспрессией HER2 , в то время как ингибиторы, которые не ингибируют ADAM10, не действуют. Эти результаты согласуются с тем, что ADAM10 является основным фактором контроля HER2, ингибирование которого может обеспечить новый терапевтический подход к лечению рака молочной железы и других видов рака с активной передачей сигналов HER2. Повышенное количество продукта гена ADAM10 в нейронных синапсах в сочетании с белком AP2 было отмечено в нейронах гиппокампа у пациентов с болезнью Альцгеймера .

Примечания

Ссылки

• Pruessmeyer J., Ludwig A. The good, the bad and the ugly substrates for ADAM10 and ADAM17 in brain pathology, inflammation and cancer (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2009. — April ( vol. 20 , no. 2 ). — P. 164—174 . — doi : . — .
• Crawford H.C., Dempsey P.J., Brown G., Adam L., Moss M.L. ADAM10 as a therapeutic target for cancer and inflammation (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2009. — Vol. 15 , no. 20 . — P. 2288—2299 . — .
• Deuss M., Reiss K., Hartmann D. Part-time alpha-secretases: the functional biology of ADAM 9, 10 and 17 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — April ( vol. 5 , no. 2 ). — P. 187—201 . — .