Interested Article - Инсулиновый рецептор
- 2020-03-17
- 1
Инсулиновый рецептор (IR) ( англ. insulin receptor ) — трансмембранный рецептор , который активируется инсулином , IGF-I , IGF-II и принадлежит к большому классу тирозинкиназных рецепторов . Инсулиновый рецептор играет ключевую роль в регуляции гомеостаза глюкозы, функционального процесса, который при дегенеративных условиях может привести к ряду клинических проявлений, в том числе диабету и раку . Биохимически инсулиновый рецептор кодируется одним геном INSR , альтернативный сплайсинг которого в ходе транскрипции производит либо к IR-A-либо к IR-B- изоформам . Последующие посттрансляционные события каждой изоформы приводят к формированию протеолитически расщеплённых α и β-субъединиц, которые при объединении, в конечном счете способны к димеризации с получением дисульфидно связанного трансмембранного инсулинового рецептора массой ≈ 320 кДа .
Структура
Первоначально транскрипты альтернативных вариантов сплайсинга гена INSR транслируются с образованием одного из двух мономерных изомеров: IR-A, в котором вырезан экзон 11, и IR-B, в котором есть экзон 11. Включение экзона 11 приводит к добавлению 12 аминокислот выше фурина в сайте протеолитического расщепления.
При димеризации рецептора, после протеолитического расщепления α- и β-цепей, дополнительные 12 аминокислот остаются на С-конце α-цепи (обозначенной αCT), где они предположительно влияют на взаимодействия рецептора и лиганда .
Каждый изомерический мономер структурно разбит на 8 различных доменов; домен лейцин-обогащённых повторов (L1, остатки 1-157), регион, богатый цистеином (CR, остатки 158—310), дополнительный домен лейцин-обогащённых повторов (L2, остатки 311—470), три типа доменов фибронектина III; FnIII-1 (остатки 471—595), FnIII-2 (остатки 596—808) и FnIII-3 (остатки 809—906). Кроме того, вставной домен (ID, остатки 638—756), находящийся в пределах FnIII-2, содержащий сайт расщепления α/β фурина, протеолиз которого действуют как в IDα- так и IDβ-доменах. В β-цепи ниже области FnIII-3 находится трансмембранная спираль и внутриклеточная околомембранная область, непосредственно выше внутриклеточного каталитического тирозинкиназного домена, ответственного за активацию внутриклеточных сигнальных путей . При расщеплении мономера на соответствующие α- и β-цепи рецептор гомо- или гетеродимеризуется через ковалентно дисульфидную связь, а между мономерами в димере образуется две дисульфидные связи, идущие от каждого α-цепи. Общая структура 3D , обладает четырьмя сайтами связывания лиганда, напоминает перевернутую V. Каждый мономер поворачивается примерно 2 раза вокруг оси, проходящей параллельно перевернутой V , L2 и FnIII-1 доменам от каждого мономера, формирующего вершину перевернутой V .
Связывание лиганда
Эндогенные лиганды инсулинового рецептора включают инсулин , IGF-I и IGF-II . Связывание лиганда с α-цепями эктодомена IR вызывает структурные изменения в рецепторе, ведущие к автофосфорилированию различных остатков тирозина во внутриклеточном домене TK в β-цепи. Эти изменения способствуют рекрутированию определённых , таких как белки субстрата инсулинового рецептора (IRS) в дополнение к (гомолог Src 2 — B), APS и протеинфосфатазы, таких как , в конечном итоге, способствующих последующим процессам, связанным с гомеостазом глюкозы в крови .
Строго говоря, отношения между инсулиновым рецептором и лигандом показывают сложные аллостерические свойства. На это указывает который показывает, что измеренное соотношение инсулинового рецептора, связанного с лигандом, относительно несвязанного лиганда не следует линейной зависимости относительно изменений концентрации инсулинового рецептора, связанного с лигандом, давая основание предположить, что инсулиновый рецептор и его лиганд взаимодействуют по механизму . Кроме того, наблюдение, что скорость диссоциации IR-лиганда увеличивается при добавлении несвязанного лиганда предполагает, что природа этого сотрудничества отрицательна; иначе говоря, начальное связывание лиганда с IR ингибирует дополнительное связывание со своим вторым активным сайтом, демонстрируя аллостерическое ингибирование .
Хотя точный механизм связывания IR с его лигандом структурно ещё не выяснен, с точки зрения системной биологии , биологически значимое предсказание IR-лиганд (инсулин/IGF-I) было определено в контексте доступной в настоящий момент структуры эктодомена IR .
Эти модели утверждают, что каждый мономер IR имеет 2 инсулиновых сайта связывания; Сайт 1, который связывается с «классической» поверхностью связывания инсулина : состоящей из L1 плюс αCT доменов и сайта 2, состоящий из петель на стыке FnIII-1 и FnIII-2, по прогнозам, связывающихся с «новым» гексамерным лицом сайта связывания инсулина . Так как каждый мономер предоставляет IR эктодомену представление 3D «зеркальной» взаимодополняемости, N-терминальный сайт 1 из одного мономера, в конечном счете сталкивается с C-терминальным сайтом 2 второго мономера, что также верно для каждого зеркального дополнения мономеров (противоположная сторона структуры эктодомена). Текущая литература отличает сайты связывания дополнений, назначив на сайте 1 и 2 мономерные сайты дополнений, как 3 и 4 или как сайт 1' и 2' соответственно .
Таким образом, эти модели утверждают, что каждый IR может связываться с молекулой инсулина (который имеет две связывающих поверхности) в 4 местах, посредством сайтов 1, 2, (3/1') или (4/2'). Поскольку каждый сайт 1 проксимально сталкивается с сайтом 2, по прогнозам, произойдет связывания инсулина конкретным сайтом, с помощью лиганда между мономерами, (то есть [мономер 1 Сайт 1 — Инсулин — мономер 2 сайт (4/2')] или [мономер 1 сайт 2 — Инсулин — мономер 2-сайт (3/1')]). В соответствии с действующим математическим моделированием IR-инсулиновой кинетики, есть два важных последствия для событий сшивания инсулина; 1. в вышеупомянутом наблюдении отрицательное взаимодействие IR и его лиганда, после связывания лиганда с IR снижается и 2. физическое воздействие приводит к сшиванию эктодомена в такой конформации, которая необходима для наступления событий внутриклеточного фосфорилирования тирозина (то есть эти события служат требованием к активации рецептора с последующим поддержанием гомеостаза глюкозы в крови) .
Биологическое значение
Рецепторы тирозинкиназы , в том числе инсулиновый рецептор, опосредуют свою активность, вызывая добавление фосфатной группы к конкретным тирозинам в клетках определённых белков . В «подложке» белки, которые фосфорилируются инсулиновым рецептором включает белок, называемый « » для «инсулинового рецептора подложки 1». Связывания и фосфорилирования IRS-1 в конечном итоге приводит к увеличению высокого сродства молекул транспортёра глюкозы ( GLUT4 ) на внешней мембране инсулиночувствительных тканей, в том числе мышечных клеток и жировой ткани , и, следовательно, к увеличению поглощения глюкозы из крови в этих тканях. Другими словами, глюкозный транспортёр GLUT4 транспортируется из клеточных везикул к клеточной поверхности, где он затем может опосредовать транспорт глюкозы в клетку.
Патология
Основная деятельность активации инсулинового рецептора — индуцировать поглощение глюкозы. По этой причине «нечувствительность инсулина», или снижение сигнализации инсулинового рецептора, приводит к сахарному диабету 2 типа — клетки неспособны принять глюкозу и в результате — гипергликемия (повышение циркуляции глюкозы) и все последствия диабета.
Пациенты с инсулинорезистентностью могут иметь признаки чёрного акантоза .
Несколько пациентов с гомозиготной мутацией гена INSR были описаны, как получившие . Это аутосомно-рецессивные нарушения делают совершенно нефункциональными инсулиновые рецепторы. Эти пациенты имеют низкорасположенные, часто выпуклые, уши, ноздри, утолщенные губы и сильную задержку роста. В большинстве случаев, прогноз для этих пациентов является крайне бедным, смертельный исход случается в течение первого года жизни. Другие мутации того же гена вызывают менее тяжелый , при которых пациенты имеют характерно аномальные зубы, гипертрофированные дёсны и расширение шишковидной железы . Оба заболевания представляют флуктуацию уровня глюкозы: после приема пищи глюкоза изначально очень высока, а затем резко падает до аномально низких уровней .
Регуляция экспрессии генов
Активированные IRS-1 действуют в качестве вторичного мессенджера в клетке, чтобы стимулировать транскрипцию инсулинорегулируемых генов. Во-первых, белок Grb2 связывает Р-Tyr остаток IRS-1 в его . Grb2 становится в состоянии связать SOS, который в свою очередь катализирует замену связанного GDP с GTP в Ras, G-белка . Этот белок затем начинает каскад фосфорилирования, что приводит к активации митогеноактивируемой протеинкиназы ( МАРК ), которая входит в ядро и фосфорилирует различные факторы ядерной транскрипции (например, Elk1).
Стимуляция синтеза гликогена
Синтез гликогена также стимулируется инсулиновым рецептором с помощью IRS-1. В этом случае это из киназы PI-3 ( ), который связывает P-Tyr из IRS-1. Теперь активации PI-3K может конвертировать мембранные липидные (PIP 2 ) до (PIP 3 ). Это косвенно активирует протеинкиназу PKB ( Akt ) с помощью фосфорилирования. РКВ затем фосфорилирует несколько целевых белков, в том числе (GSK-3). GSK-3 несёт ответственность за фосфорилирование (и, следовательно, деактивацию) гликогенсинтазы. Когда GSK-3 фосфорилируется, он отключается, и предотвращается деактивации гликогенсинтазы. Этим окольным путём инсулин увеличивает синтез гликогена.
Деградация инсулина
После того как молекула инсулина стыкуется с рецептором и активирует его, она может быть выпущена обратно во внеклеточную среду, или может быть деградирована в клетке. Деградация обычно включает эндоцитоз инсулино-рецепторного комплекса с последующим действием фермента, разрушающего инсулин. Большинство молекул инсулина деградируют в клетках печени. Было подсчитано, что типичная молекула инсулина деградирует приблизительно через 71 минуту после первоначального выпуска в кровоток .
Взаимодействия
Инсулиновый рецептор, как было выявлено, взаимодействует с , , , , , , SH2B1 и MAD2L1 .
Примечания
- ↑ - Ensembl , May 2017
- ↑ - Ensembl , May 2017
- Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ↑ Ward C.W., Lawrence M.C. Ligand-induced activation of the insulin receptor: a multi-step process involving structural changes in both the ligand and the receptor (англ.) // vol. 31 , no. 4 ). — P. 422—434 . — doi : . — . : journal. — 2009. — April (
- Ebina Y., Ellis L. (англ.) // Cell : journal. — Cell Press , 1985. — April ( vol. 40 , no. 4 ). — P. 747—758 . — doi : . — .
- Malaguarnera R., Belfiore A. Proinsulin Binds with High Affinity the Insulin Receptor Isoform A and Predominantly Activates the Mitogenic Pathway. (англ.) // Endocrinology. : journal. — 2012. — February ( vol. Epub , no. 5 ). — P. 2152—2163 . — doi : . — .
- ↑ Belfiore A., Frasca F. Insulin receptor isoforms and insulin receptor/insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease. (англ.) // vol. 30 , no. 6 ). — P. 586—623 . — doi : . — . : journal. — , 2009. — October (
- Knudsen L., De Meyts P., Kiselyov VV. Insight into the molecular basis for the kinetic differences between the two insulin receptor isoforms. (англ.) // vol. 440 , no. 3 ). — P. 397—403 . — doi : . — . : journal. — 2012. — February (
- ↑ Smith B.J., Huang K. Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for design of peptide agonists. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2010. — April ( vol. 107 , no. 15 ). — P. 6771—6776 . — doi : . — . — . — PMC .
- ↑ McKern N.M., Lawrence M.C., Ward CW et al. Structure of the insulin receptor ectodomain reveals a folded-over conformation. (англ.) // Nature : journal. — 2006. — September ( vol. 7108 , no. 443 ). — P. 218—221 . — doi : . — . — .
- ↑ Kiselyov V.V., Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Harmonic oscillator model of the insulin and IGF1 receptors' allosteric binding and activation. (англ.) // Mol Syst Biol. : journal. — 2009. — February ( vol. 253 , no. 5 ). — doi : . — . — PMC .
- ↑ de Meyts P., Roth J., Neville DM Jr, Gavin JR 3rd, Lesniak M.A. Insulin interactions with its receptors: experimental evidence for negative cooperativity. (англ.) // vol. 55 , no. 1 ). — P. 154—161 . — doi : . — . : journal. — 1973. — November (
- Kiselyov V.V., Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Harmonic oscillator model of the insulin and IGF1 receptors' allosteric binding and activation. (англ.) // Mol Syst Biol. : journal. — 2009. — February ( vol. 253 , no. 5 ). — doi : . — . — PMC .
- Longo N., Wang Y., Smith S.A., Langley S.D., DiMeglio L.A., Giannella-Neto D. Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance (англ.) // Oxford University Press , 2002. — Vol. 11 , no. 12 . — P. 1465—1475 . — doi : . — . : journal. —
- Duckworth W.C., Bennett R.G., Hamel F.G. Insulin degradation: progress and potential (англ.) // Vol. 19 , no. 5 . — P. 608—624 . — doi : . — . . — , 1998. —
- Maddux, B A; Goldfine I D. (англ.) // Diabetes : journal. — UNITED STATES, 2000. — January ( vol. 49 , no. 1 ). — P. 13—9 . — ISSN . — doi : . — .
- Maegawa, H; Ugi S; Adachi M; Hinoda Y; Kikkawa R; Yachi A; Shigeta Y; Kashiwagi A. Insulin receptor kinase phosphorylates protein tyrosine phosphatase containing Src homology 2 regions and modulates its PTPase activity in vitro (англ.) // vol. 199 , no. 2 ). — P. 780—785 . — ISSN . — doi : . — . : journal. — UNITED STATES, 1994. — March (
- Kharitonenkov, A; Schnekenburger J; Chen Z; Knyazev P; Ali S; Zwick E; White M; Ullrich A. Adapter function of protein-tyrosine phosphatase 1D in insulin receptor/insulin receptor substrate-1 interaction (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — UNITED STATES, 1995. — December ( vol. 270 , no. 49 ). — P. 29189—29193 . — ISSN . — doi : . — .
- Langlais, P; Dong L Q; Hu D; Liu F. Identification of Grb10 as a direct substrate for members of the Src tyrosine kinase family (англ.) // vol. 19 , no. 25 ). — P. 2895—2903 . — ISSN . — doi : . — . : journal. — ENGLAND, 2000. — June (
- Hansen, H; Svensson U; Zhu J; Laviola L; Giorgino F; Wolf G; Smith R J; Riedel H. Interaction between the Grb10 SH2 domain and the insulin receptor carboxyl terminus (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — UNITED STATES, 1996. — April ( vol. 271 , no. 15 ). — P. 8882—8886 . — ISSN . — doi : . — .
- Liu, F; Roth R A. Grb-IR: a SH2-domain-containing protein that binds to the insulin receptor and inhibits its function (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — UNITED STATES, 1995. — October ( vol. 92 , no. 22 ). — P. 10287—10291 . — ISSN . — doi : . — . — . — PMC .
- He, W; Rose D W; Olefsky J M; Gustafson T A. Grb10 interacts differentially with the insulin receptor, insulin-like growth factor I receptor, and epidermal growth factor receptor via the Grb10 Src homology 2 (SH2) domain and a second novel domain located between the pleckstrin homology and SH2 domains (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — UNITED STATES, 1998. — March ( vol. 273 , no. 12 ). — P. 6860—6867 . — ISSN . — doi : . — .
- Frantz, J D; Giorgetti-Peraldi S; Ottinger E A; Shoelson S E. Human GRB-IRbeta/GRB10. Splice variants of an insulin and growth factor receptor-binding protein with PH and SH2 domains (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — UNITED STATES, 1997. — January ( vol. 272 , no. 5 ). — P. 2659—2667 . — ISSN . — doi : . — .
- Kasus-Jacobi, A; Béréziat V; Perdereau D; Girard J; Burnol A F. Evidence for an interaction between the insulin receptor and Grb7. A role for two of its binding domains, PIR and SH2 (англ.) // vol. 19 , no. 16 ). — P. 2052—2059 . — ISSN . — doi : . — . : journal. — ENGLAND, 2000. — April (
- Braiman, L; Alt A; Kuroki T; Ohba M; Bak A; Tennenbaum T; Sampson S R. Insulin induces specific interaction between insulin receptor and protein kinase C delta in primary cultured skeletal muscle (англ.) // vol. 15 , no. 4 ). — P. 565—574 . — ISSN . — doi : . — . : journal. — United States, 2001. — April (
- Rosenzweig, Tovit; Braiman Liora; Bak Asia; Alt Addy; Kuroki Toshio; Sampson Sanford R. (англ.) // Diabetes : journal. — United States, 2002. — June ( vol. 51 , no. 6 ). — P. 1921—1930 . — ISSN . — doi : . — .
- Aguirre, Vincent; Werner Eric D; Giraud Jodel; Lee Yong Hee; Shoelson Steve E; White Morris F. Phosphorylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1 blocks interactions with the insulin receptor and inhibits insulin action (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — United States, 2002. — January ( vol. 277 , no. 2 ). — P. 1531—1537 . — ISSN . — doi : . — .
- Sawka-Verhelle, D; Tartare-Deckert S., White M F., Van Obberghen E. Insulin receptor substrate-2 binds to the insulin receptor through its phosphotyrosine-binding domain and through a newly identified domain comprising amino acids 591–786 (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — UNITED STATES, 1996. — March ( vol. 271 , no. 11 ). — P. 5980—5983 . — ISSN . — doi : . — .
- Kotani, K; Wilden P; Pillay T S. SH2-Balpha is an insulin-receptor adapter protein and substrate that interacts with the activation loop of the insulin-receptor kinase (англ.) // vol. 335 , no. 1 ). — P. 103—109 . — ISSN . — . — PMC . : journal. — ENGLAND, 1998. — October (
- Nelms, K; O'Neill T J; Li S; Hubbard S R; Gustafson T A; Paul W E. Alternative splicing, gene localization, and binding of SH2-B to the insulin receptor kinase domain (англ.) // vol. 10 , no. 12 ). — P. 1160—1167 . — ISSN . — doi : . — . : journal. — UNITED STATES, 1999. — December (
- O'Neill, T J; Zhu Y; Gustafson T A. Interaction of MAD2 with the carboxyl terminus of the insulin receptor but not with the IGFIR. Evidence for release from the insulin receptor after activation (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — UNITED STATES, 1997. — April ( vol. 272 , no. 15 ). — P. 10035—10040 . — ISSN . — doi : . — .
Литература
- Pearson R.B., Kemp B.E. Protein kinase phosphorylation site sequences and consensus specificity motifs: tabulations (англ.) // Methods in Enzymology : journal. — 1991. — Vol. 200 . — P. 62—81 . — doi : . — .
- Joost H.G. Structural and functional heterogeneity of insulin receptors (англ.) // Vol. 7 , no. 2 . — P. 85—91 . — doi : . — . : journal. — 1995. —
- O'Dell S.D., Day I.N. Insulin-like growth factor II (IGF-II) (англ.) // Vol. 30 , no. 7 . — P. 767—771 . — doi : . — . : journal. — 1998. —
- Lopaczynski W. Differential regulation of signaling pathways for insulin and insulin-like growth factor I (англ.) // Acta Biochim. Pol. : journal. — 1999. — Vol. 46 , no. 1 . — P. 51—60 . — .
- Sasaoka T., Kobayashi M. The functional significance of Shc in insulin signaling as a substrate of the insulin receptor (англ.) // Vol. 47 , no. 4 . — P. 373—381 . — doi : . — . : journal. — 2000. —
- Perz M., Torlińska T. Insulin receptor—structural and functional characteristics (англ.) // Vol. 7 , no. 1 . — P. 169—177 . — . : journal. — 2001. —
- Benaim G., Villalobo A. Phosphorylation of calmodulin. Functional implications (англ.) // Vol. 269 , no. 15 . — P. 3619—3631 . — doi : . — . : journal. — 2002. —
- 2020-03-17
- 1