Свободнорадикальная теория старения утверждает, что старение происходит из-за накопления повреждений в клетках, нанесённых свободными радикалами с течением времени .

Теория впервые была предложена Денхамом Харманом в 1950-х годах , а в 1970-х годах Харман сделал предположение о ключевом участии митохондрий в образовании свободных радикалов, повреждающих клетки .

Свободные радикалы — это любые молекулы или атомы , содержащие один или несколько неспаренных электронов на внешнем электронном уровне . В силу своей природы свободные радикалы являются очень реакционноспособными и, образуясь в клетке в результате каких-либо биологических процессов, могут приводить к повреждению биологических молекул ( белков , липидов , нуклеиновых кислот и других). Накопление большого количества таких повреждений в клетках приводит к нарушению их нормальной работы, а также увеличению вероятности смерти и возникновения различных заболеваний в случае многоклеточных организмов.

Изначально свободнорадикальная теория старения была связана только со свободными радикалами, как, например, супероксид , однако позднее теория была расширена на такие активные формы кислорода, как перекись водорода и пероксинитрит . Современная теория связывает старение с окислительным стрессом в целом.

Маловероятно, что старение обусловлено исключительно повреждением от свободных радикалов: факторы внешней среды и генетический фон также играют довольно значительную роль. Однако в одной из статей Хармана утверждается, что средняя продолжительность жизни при рождении может быть увеличена в среднем на 5 лет при соблюдении низкокалорийной диеты и приёме ингибиторов свободнорадикальных реакций.

Некоторые авторы высказывают сомнения по поводу того, что связь уровня продукции активных радикалов с продолжительностью жизни и старением так проста .

Тем не менее, есть весьма достоверные сведения о связи повреждений свободными радикалами с такими возрастными патологиями, как рак или нейродегенеративные заболевания .

Введение

Свободнорадикальная теория старения была предложена Дэнхемом Харманом в 1950-х годах, когда среди учёных бытовало мнение, что свободные радикалы слишком нестабильны, чтобы существовать в биологических системах . Вероятно, истоками теории послужили:

• теория «темпа жизни», которая утверждает, что продолжительность жизни обратнопропорциональна уровню метаболизма, который, в свою очередь, зависит от уровня потребления кислорода;
• наблюдения Ребекки Гершман о связи токсичности кислорода при высоком давлении и радиационной токсичности со свободными радикалами кислорода .

Зная, что радиация вызывает накопление мутаций, рак и старение, Харман предположил, что свободные радикалы, образующиеся в результате клеточного дыхания, могут приводить к накоплению мутаций в ДНК, что может приводить к потере организмом его функциональности и последующей смерти .

Позднее свободнорадикальная теория была расширена, чтобы включить также возрастные патологии. Было показано, что повреждения свободными радикалами связаны с такими заболеваниями, как: рак, артрит , атеросклероз , диабет и болезнь Альцгеймера . Также была показана роль свободных радикалов в осуществлении таких клеточных процессов, как апоптоз и некроз .

В 1972 году Харман модифицировал свою изначальную теорию в митохондриальную теорию старения. В своей сегодняшней форме теория утверждает, что активные формы кислорода, продуцируемые митохондриями, повреждают биологические макромолекулы, как то: липиды, белки и митохондриальную ДНК. Эти повреждения вызывают мутации, которые приводят к повышению уровня продукции активных форм кислорода и их накоплению в клетке .

Процессы

Свободными радикалами называют атомы или молекулы, содержащие неспаренные электроны. В стабильных частицах электроны обычно образуют пару на определённой орбитали атома или молекулы. Свободные радикалы, содержащие неспаренный электрон, склонны вступать в химические реакции, приводящие к потере неспаренного электрона или приобретению электрона для завершения пары, так, чтобы в конечном итоге все электроны оказались спаренными. Следует заметить, что присутствие неспаренного электрона никак не отражается на заряде молекулы: свободные радикалы могут быть заряжены положительно, отрицательно или быть нейтральными. Повреждение происходит, когда свободный радикал реагирует с другими молекулами в клетке. Часто свободный радикал просто отбирает электрон у соседней молекулы, превращая её в свою очередь в свободный радикал. Новый свободный радикал проделывает ту же процедуру с новой молекулой и так далее, по цепной реакции .

Молекула, превращаемая в свободный радикал, меняет свой заряд, что зачастую приводит к её неспособности выполнять свою биологическую функцию .

Цепные реакции свободных радикалов могут приводить к образованию поперечных сшивок между молекулами. В случае, когда свободнорадикальная реакция включает пары азотистых оснований в молекулы ДНК, две цепи ДНК могут быть соединены поперечными сшивками .

Поперечные сшивки могут приводить к различным связанным со старением эффектам . Так, сшивки в ДНК могут стать причиной онкологических заболеваний , а сшивки между белками и липидами — причиной возникновения морщин .

Свободнорадикальная теория объясняет некоторые хронические возрастные заболевания. Так, окисление липопротеидов низкой плотности приводит к формированию бляшек в сосудах, что может стать причиной различных патологий сердца .

Антиоксиданты способствуют уменьшению и предотвращению повреждений, наносимых свободными радикалами, благодаря своей способности донировать электроны без образования свободного радикала. Существует мнение, что высокое содержание антиоксидантов может уменьшить эффект хронических заболеваний, связанных со старением, и даже отменить само старение. Однако, употребление большого количества антиоксидантов с пищей не всегда приводит к каким-либо результатам из-за плохого всасывания некоторых антиоксидантов в кишечнике .

Модификации

Митохондриальная теория старения

Митохондриальная теория старения впервые была предложена в 1978 году (митохондриальная теория развития, старения и злокачественного роста) . Эта теория не связана со свободными радикалами.

В 1980 году Микелем с соавторами была предложена свободнорадикальная митохондриальная теория старения , которая опирается на мнение Хармана о том, что главным источником свободных радикалов в клетке являются митохондрии. Свободнорадикальная митохондриальная теория старения, представляющая собой модификацию свободнорадикальной теории старения, утверждает, что старение у людей и животных обусловлено накоплением повреждений в митохондриях и митохондриальной ДНК .

О возможной связи митохондрий с процессами клеточного старения есть и более ранние работы , однако 1972 году Харман предположил, что продуцируемые именно митохондриями свободные радикалы могут быть причиной старения, таким образом дополнив свою оригинальную теорию .

Митохондрии являются основными продуцентами свободных радикалов в эукариотических клетках. Свободные радикалы, такие как: супероксид-радикал или гидроксид-радикал, в норме образуются в митохондриях в ходе работы дыхательной цепи , обеспечивающей синтез АТФ — основной энергетической «валюты» клетки .

Митохондрии также в большей степени подвержены повреждениям от свободных радикалов: митохондриальная ДНК, в отличие от ядерной, не защищена гистонами или другими ДНК-связывающими белками . И, так как митохондрии являются важными клеточными органеллами, нарушение их работы может приводить к таким драматическим последствиям, как, например, апоптоз — программируемая клеточная смерть.

Примером исследования, подтверждающего митохондриальную теорию старения, может служить работа , где было показано увеличение продолжительности жизни у мышей при гиперпродукции митохондриальной каталазы — фермента, разлагающего перекись водорода на воду и кислород. Перекись водорода, не будучи нейтрализованной, способна разлагаться с образованием гидроксил-радикала, накопление которого, согласно свободнорадикальной теории, может приводить к старению.

Митохондриальная теория старения получила широкое признание в научном сообществе. Тем не менее, она подвергается критике из-за ряда противоречащих ей наблюдений . Так, для млекопитающих не было подтверждено увеличение продолжительности жизни ни при введении антиоксидантов, ни при гиперэкспрессии генов синтеза антиоксидантов, а для дрозофилы получены противоречивые результаты. Также, у некоторых долгоживущих видов не наблюдается пониженного уровня продукции активных форм кислорода.

Другие модификации

Существуют и другие модификации свободно-радикальной теории старения. В частности, была предложена теория, в которой объединяются свободно-радикальная теория старения и влияние на старение инсулиновой передачи сигнала. Она получила название теории эпигенетического окислительно-восстановительного сдвига ( англ. Epigenetic oxidative redox shift (EORS) theory of aging ) . Другая модификация — теория метаболической стабильности ( англ. Metabolic stability theory of aging ). Она постулирует, что клетки обладают способностью регулировать внутреннюю концентрацию активных форм кислорода, которая является основным определяющим фактором продолжительности жизни. Эта теория осуждает классическую свободно-радикальную теорию за то, что последняя не принимает во внимание важного значения активных форм кислорода как специфических сигнальных молекул, необходимых для нормального функционирования клетки .

См. также

• Старение (биология)

Примечания

Литература

• Harman D. (англ.) // Mutation research. — 1992. — Vol. 275, no. 3-6 . — P. 257—266. — . [ ]
• Sanz A. , Stefanatos R. K. (англ.) // Current aging science. — 2008. — Vol. 1, no. 1 . — P. 10—21. — . [ ]
• В. К. Кольтовер. // Успехи геронтологии. — 2002. — Т. 3 , № 4 . — С. 273 .