Interested Article - ATM (белок)

doriana
  • 2020-09-04
  • 1

ATM ( англ. аtaxia telangiectasia mutated «мутантный при атаксии-телеангиэктазии белок») — серин / треониновая протеинкиназа , которая рекрутируется и активируется двунитевыми разрывами ДНК . Эта киназа фосфорилирует несколько ключевых белков , которые инициируют остановку клеточного цикла , запускают репарацию ДНК или апоптоз . Некоторые из этих белков, в том числе p53 , и вариантный гистон являются опухолевыми супрессорами . Белок кодируется геном ATM.

Белок и кодирующий его ген назван по имени наследственного заболевания — атаксии-телеангиэктазии , вызываемой мутациями в гене ATM.

Введение

На протяжении клеточного цикла ДНК контролируется на наличие повреждений. Повреждения ДНК возникают в результате ошибок при репликации , воздействия побочных продуктов метаболизма, токсичных препаратов, ионизирующего излучения и других факторов. При наличии повреждений ДНК клеточный цикл останавливается в так называемых контрольных точках. Клеточный цикл имеет две основных контрольных точки, G1/S и G2/M, на которых проверяется целостность генетического материала. ATM играет важную роль в задержке клеточного цикла после возникновения повреждений ДНК, особенно после двунитевых разрывов. ATM вместе с другим белком выступают в качестве белков, детектирующих двунитевые разрывы ДНК. Различные посредники, такие как и , обретают пост-трансляционные модификации, которые создаются с помощью белков-детекторов. Эти модифицированные белки-посредники затем усиливают сигнал и передают нижестоящим эффекторам, таким как и p53 .

Структура

Ген ATM кодирует белок весом 350 кДа, состоящий из 3056 аминокислот. ATM относится к надсемейству (PIKK). Надсемейство PIKK состоит из шести серин/ треониновых протеинкиназ, обладающих сходством с фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K). Этот семейство киназ включает, среди прочих: ATR , ДНК-PKcs (ДНК-зависимая протеинкиназа каталитической субъединицы) и МРМ (целевой рапамицин у млекопитающих). ATM состоит из пяти доменов, расположенных от N-конца к С-концу в следующем порядке: , домен FRAP-ATM-TRRAP (FAT), домен киназы (KD), PIKK-регуляторный домен (PRD) и FAT-C-терминальный (FATC) домен. HEAT repeat непосредственно связывается с С-концом NBS1. Домен FAT взаимодействует с доменом киназы ATM, чтобы стабилизировать С-концевую область самой ATM. Домен KD возобновляет активность киназы, в то время как PRD и домен FATC её регулируют. Хотя ни одна структура для ATM окончательно не ясна, общая форма ATM очень похожа на ДНК-зависимая протеинкиназу ДНК-PKcs и состоит из головки и длинного плеча, для того, как полагают, чтобы обернуть его вокруг двухцепочечной ДНК после конформационного изменения. Весь N-концевой домен вместе с доменом FAT, по прогнозам, принимает вид α-спиральной структуры, которая была найдена с помощью анализа последовательности. Это α-спиральная структура, как полагают, образуют третичную структуру, которая имеет изогнутую трубчатую форму, например, как у белка хантингтин , который также содержит HEAT повторы. FATC является С-концевым доменом с длиной около 30 аминокислот. Он высококонсервативен и состоит из α-спирали с последующим резким поворотом, стабилизированным с помощью дисульфидной связи .

Схематическое изображение четырёх известных консервативных доменов в четырёх членах семейства PIKK.

Функция

Комплекс из трёх белков , и NBS1 (Xrs2 в дрожжах), у человека называется MRN комплексом , рекрутирует ATM при двунитевых разрывах ДНК и удерживает два конца вместе. ATM непосредственно взаимодействует с субъединицей NBS1 и фосфорилирует вариантный гистон по серину в 139 положении. Это фосфорилирование генерирует сайт связывания для адаптерных белков, обладающих доменом BRCT . Эти адаптерные белки затем рекрутируют различные факторы, включая эффекторные протеинкиназы и опухолевые супрессоры p53 . ATM-опосредованный ответ на повреждение ДНК состоит из быстрой и отсроченной реакции. Эффекторная киназа фосфорилируется при помощи ATM и таким образом активируется. Активированная Chk2 фосфорилирует фосфатазу , которая в результате не может дефосфорилировать CdK2- циклин , что приводит к остановке клеточного цикла. Если двунитевой разрыв ДНК не был быстро восстановлен, ATM дополнительно фосфорилирует MDM2 и р53 по серину в 115 положении. p53 также фосфорилируется эффекторной киназой Сhk2 . Эти фосфорилирования приводят к стабилизации и активации p53 и последующей транскрипции многочисленных целевых генов p53, включая ингибитор Cdk р21 . Это приводит к долгосрочной остановке клеточного цикла или даже апоптозу .

ATM-опосредованный двухступенчатый ответ на двунитевой разрыв ДНК. При быстром реагировании активированная ATM фосфорилирует эффекторную киназу Сhk2, который фосфорилирует CDC25A, что приводит затем к его убиквитинированию и деградации. Поэтому фосфорилированный CDK2-циклин накапливается и блокирует прогрессирование клеточного цикла. В задержанном отклике АТМ фосфорилирует MDM2 и р53, который также фосфорилируется Chk2, что приводит к активации и стабилизации р53. Активация р53, в свою очередь, приводит к повышенной экспрессии ингибитора Cdk (р21), который дополнительно помогает сохранить низкую активность Cdk и поддерживать долгосрочную остановку клеточного цикла.

Протеинкиназа АТМ также может быть вовлечена в гомеостаз митохондрий , как регулятор аутофагии митохондрий (митофагия), что приводит к удалению старых дисфункциональных митохондрий.

Регуляция

В норме белок ATM присутствует в клетке в неактивной форме в виде димера, связь в котором между двумя молекулами ATM обеспечена нековалентными взаимодействиями. Первым шагом к активации ATM после появления в клетке двунитевого разрыва ДНК является аутофосфорилирование по сериновому остатку в положении 1981 (Ser1981). Это аутофосфорилирование провоцирует распад димеров ATM на два активных мономера . Для полной активации ATM, помимо двунитевого разрыва ДНК, аутофоcфорилирования по Ser1981 и распада димера, необходим функциональный комплекс MRN и аутофосфорилирование по сериновым остаткам в положениях 367 и 1893 (Ser367 и Ser1893) .

Активации ATM с помощью комплекса MRN предшествует по меньшей мере, две стадии; рекрутирование ATM для DSB окончаний в качестве посредника контрольной точки повреждений ДНК — белка 1 ( ), который связывается с , а также последующей стимуляции активности киназы и C-окончания . Три домена FAT, PRD и FaTC вовлечены в регуляцию активности домена киназы KD. Домен FAT взаимодействует с доменом KD ATM, чтобы стабилизировать С-концевую область самой ATM. Домен FATC имеет решающее значение для активности киназы и очень чувствителен к мутагенезу . Это посредник белок-белковых взаимодействий , например, у гистонацетилтрансферазы Tip60 (HIV-1 Tat белок, взаимодействующий с 60 кДа), который ацетилирует ATM в остатке Lys3016. Ацетилирование происходит в С-концевой половине домена PRD и требуется для активации киназы АТМ и для её расщепления в мономеры. В то время как делеция всего домена PRD отменяет киназную активность ATM, конкретные небольшие делеции не показывают никакого эффекта.

Роль при раке

Атаксия телеангиэктазия (AT) является редким заболеванием, характеризующимся дегенерацией мозжечка, иммунодефицитом, крайней чувствительностью клеток к облучению и предрасположенностью к раку. Пациенты с таким заболеванием имеют мутации в гене ATM, а также в генах, кодирующих белковый комплекс MRN.

Одной из особенностей протеинкиназы ATM является быстрое увеличение киназной активности в ответ на возникновение двунитевого разрыва ДНК . Широта фенотипических проявлений атаксии телеангиэктазии обусловлено широким диапазоном субстратов протеинкиназы ATM, среди которых белки, участвующие в репарации ДНК , апоптозе , в регуляции клеточного цикла, генной регуляции, инициации трансляции и обслуживании теломер . Дисфункциональность ATM-киназы может иметь серьёзные последствия в виде неправильной репарации двунитевых разрывов ДНК , результатом чего может быть возникновение проонкогенных мутаций .

У больных, имеющих повышенный риск развития рака молочной железы, этот риск был приписан взаимодействию ATM и фосфорилирования BRCA1 и связанных с ним белков после повреждения ДНК. Некоторые виды лейкозов и лимфом , в том числе мантийноклеточной лимфомы , , атипичный хронический лимфолейкоз и также связаны с дефектами ATM.

Взаимодействия

Выявлено, что протеинкиназа ATM взаимодействует с:

Примечания

  1. .
  2. ↑ Lee J.H., Paull T.T. Activation and regulation of ATM kinase activity in response to DNA double-strand breaks (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — December ( vol. 26 , no. 56 ). — P. 7741—7748 . — doi : . — .
  3. . 7 сентября 2017 года.
  4. ↑ Lempiäinen H., Halazonetis T.D. Emerging common themes in regulation of PIKKs and PI3Ks (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2009. — October ( vol. 28 , no. 20 ). — P. 3067—3073 . — doi : . — . — PMC .
  5. Huang X., Halicka H.D., Darzynkiewicz Z. Detection of histone H2AX phosphorylation on Ser-139 as an indicator of DNA damage (DNA double-strand breaks) (англ.) // Curr Protoc Cytom : journal. — 2004. — November ( vol. Chapter 7 ). — P. Unit 7.27 . — ISBN 0-471-14295-6 . — doi : . — .
  6. Canman C.E., Lim D.S., Cimprich K.A., Taya Y., Tamai K., Sakaguchi K., Appella E., Kastan M.B., Siliciano J.D. Activation of the ATM kinase by ionizing radiation and phosphorylation of p53 (англ.) // Science : journal. — 1998. — September ( vol. 281 , no. 5383 ). — P. 1677—1679 . — doi : . — .
  7. ↑ Morgan, David O. (англ.) . — Oxford University Press , 2007. — ISBN 0-19-920610-4 .
  8. Valentin-Vega Y.A., Maclean K.H., Tait-Mulder J., Milasta S., Steeves M., Dorsey F.C., Cleveland J.L., Green D.R., Kastan M.B. Mitochondrial dysfunction in ataxia-telangiectasia (англ.) // (англ.) ( . — (англ.) ( , 2012. — Vol. 119 , no. 6 . — P. 1490—1500 . — doi : . — . — PMC .
  9. Bakkenist C.J., Kastan M.B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation (англ.) // Nature : journal. — 2003. — January ( vol. 421 , no. 6922 ). — P. 499—506 . — doi : . — .
  10. Canman C.E., Lim D.S. The role of ATM in DNA damage responses and cancer (англ.) // (англ.) ( . — 1998. — December ( vol. 17 , no. 25 ). — P. 3301—3308 . — doi : . — .
  11. Banin S., Moyal L., Shieh S., Taya Y., Anderson C.W., Chessa L., Smorodinsky N.I., Prives C., Reiss Y., Shiloh Y., Ziv Y. Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage (англ.) // Science : journal. — 1998. — September ( vol. 281 , no. 5383 ). — P. 1674—1677 . — doi : . — .
  12. Kurz E.U., Lees-Miller S.P. DNA damage-induced activation of ATM and ATM-dependent signaling pathways (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — Vol. 3 , no. 8—9 . — P. 889—900 . — doi : . — .
  13. ↑ Chen J. Ataxia telangiectasia-related protein is involved in the phosphorylation of BRCA1 following deoxyribonucleic acid damage (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2000. — September ( vol. 60 , no. 18 ). — P. 5037—5039 . — .
  14. Friedenson B. The BRCA1/2 pathway prevents hematologic cancers in addition to breast and ovarian cancers (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — Vol. 7 . — P. 152 . — doi : . — . — PMC .
  15. ↑ Chen G., Yuan S.S., Liu W., Xu Y., Trujillo K., Song B., Cong F., Goff S.P., Wu Y., Arlinghaus R., Baltimore D., Gasser P.J., Park M.S., Sung P., Lee E.Y. Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1999. — April ( vol. 274 , no. 18 ). — P. 12748—12752 . — doi : . — .
  16. ↑ Kishi S., Zhou X.Z., Ziv Y., Khoo C., Hill D.E., Shiloh Y., Lu K.P. Telomeric protein Pin2/TRF1 as an important ATM target in response to double strand DNA breaks (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2001. — August ( vol. 276 , no. 31 ). — P. 29282—29291 . — doi : . — .
  17. Shafman T., Khanna K.K., Kedar P., Spring K., Kozlov S., Yen T., Hobson K., Gatei M., Zhang N., Watters D., Egerton M., Shiloh Y., Kharbanda S., Kufe D., Lavin M.F. Interaction between ATM protein and c-Abl in response to DNA damage (англ.) // Nature : journal. — 1997. — May ( vol. 387 , no. 6632 ). — P. 520—523 . — doi : . — .
  18. ↑ Kim S.T., Lim D.S., Canman C.E., Kastan M.B. Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1999. — December ( vol. 274 , no. 53 ). — P. 37538—37543 . — doi : . — .
  19. ↑ Wang Y., Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge S.J., Qin J. BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2000. — April ( vol. 14 , no. 8 ). — P. 927—939 . — . — PMC .
  20. Gatei M., Scott S.P., Filippovitch I., Soronika N., Lavin M.F., Weber B., Khanna K.K. Role for ATM in DNA damage-induced phosphorylation of BRCA1 (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2000. — June ( vol. 60 , no. 12 ). — P. 3299—3304 . — .
  21. Cortez D., Wang Y., Qin J., Elledge S.J. Requirement of ATM-dependent phosphorylation of brca1 in the DNA damage response to double-strand breaks (англ.) // Science : journal. — 1999. — November ( vol. 286 , no. 5442 ). — P. 1162—1166 . — doi : . — .
  22. Tibbetts R.S., Cortez D., Brumbaugh K.M., Scully R., Livingston D., Elledge S.J., Abraham R.T. Functional interactions between BRCA1 and the checkpoint kinase ATR during genotoxic stress (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2000. — December ( vol. 14 , no. 23 ). — P. 2989—3002 . — doi : . — . — PMC .
  23. Gatei M., Zhou B.B., Hobson K., Scott S., Young D., Khanna K.K. Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase and ATM and Rad3 related kinase mediate phosphorylation of Brca1 at distinct and overlapping sites. In vivo assessment using phospho-specific antibodies (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2001. — May ( vol. 276 , no. 20 ). — P. 17276—17280 . — doi : . — .
  24. Beamish H., Kedar P., Kaneko H., Chen P., Fukao T., Peng C., Beresten S., Gueven N., Purdie D., Lees-Miller S., Ellis N., Kondo N., Lavin M.F. Functional link between BLM defective in Bloom's syndrome and the ataxia-telangiectasia-mutated protein, ATM (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2002. — August ( vol. 277 , no. 34 ). — P. 30515—30523 . — doi : . — .
  25. Suzuki K., Kodama S., Watanabe M. Recruitment of ATM protein to double strand DNA irradiated with ionizing radiation (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1999. — September ( vol. 274 , no. 36 ). — P. 25571—25575 . — doi : . — .
  26. Taniguchi T., Garcia-Higuera I., Xu B., Andreassen P.R., Gregory R.C., Kim S.T., Lane W.S., Kastan M.B., D'Andrea A.D. Convergence of the fanconi anemia and ataxia telangiectasia signaling pathways (англ.) // Cell : journal. — Cell Press , 2002. — May ( vol. 109 , no. 4 ). — P. 459—472 . — doi : . — .
  27. Reuter T.Y., Medhurst A.L., Waisfisz Q., Zhi Y., Herterich S., Hoehn H., Gross H.J., Joenje H., Hoatlin M.E., Mathew C.G., Huber P.A. Yeast two-hybrid screens imply involvement of Fanconi anemia proteins in transcription regulation, cell signaling, oxidative metabolism, and cellular transport (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — October ( vol. 289 , no. 2 ). — P. 211—221 . — doi : . — .
  28. Kang J., Ferguson D., Song H., Bassing C., Eckersdorff M., Alt F.W., Xu Y. Functional interaction of H2AX, NBS1, and p53 in ATM-dependent DNA damage responses and tumor suppression (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — January ( vol. 25 , no. 2 ). — P. 661—670 . — doi : . — . — PMC .
  29. Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans A.J., Powell S.N., McArthur G.A., Khanna K.K. BRCA1-BARD1 complexes are required for p53Ser-15 phosphorylation and a G1/S arrest following ionizing radiation-induced DNA damage (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2004. — July ( vol. 279 , no. 30 ). — P. 31251—31258 . — doi : . — .
  30. Khanna K.K., Keating K.E., Kozlov S., Scott S., Gatei M., Hobson K., Taya Y., Gabrielli B., Chan D., Lees-Miller S.P., Lavin M.F. ATM associates with and phosphorylates p53: mapping the region of interaction (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 1998. — December ( vol. 20 , no. 4 ). — P. 398—400 . — doi : . — .
  31. Westphal C.H., Schmaltz C., Rowan S., Elson A., Fisher D.E., Leder P. Genetic interactions between atm and p53 influence cellular proliferation and irradiation-induced cell cycle checkpoints (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 1997. — May ( vol. 57 , no. 9 ). — P. 1664—1667 . — .
  32. Bao S., Tibbetts R.S., Brumbaugh K.M., Fang Y., Richardson D.A., Ali A., Chen S.M., Abraham R.T., Wang X.F. ATR/ATM-mediated phosphorylation of human Rad17 is required for genotoxic stress responses (англ.) // Nature : journal. — 2001. — June ( vol. 411 , no. 6840 ). — P. 969—974 . — doi : . — .
  33. Li S., Ting N.S., Zheng L., Chen P.L., Ziv Y., Shiloh Y., Lee E.Y., Lee W.H. Functional link of BRCA1 and ataxia telangiectasia gene product in DNA damage response (англ.) // Nature : journal. — 2000. — July ( vol. 406 , no. 6792 ). — P. 210—215 . — doi : . — .
  34. Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb binds and regulates the mTOR kinase (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 2005. — April ( vol. 15 , no. 8 ). — P. 702—713 . — doi : . — .
  35. Chang L., Zhou B., Hu S., Guo R., Liu X., Jones S.N., Yen Y. ATM-mediated serine 72 phosphorylation stabilizes ribonucleotide reductase small subunit p53R2 protein against MDM2 to DNA damage (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2008. — November ( vol. 105 , no. 47 ). — P. 18519—18524 . — doi : . — . — PMC .
  36. Kim S.T., Xu B., Kastan M.B. Involvement of the cohesin protein, Smc1, in Atm-dependent and independent responses to DNA damage (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2002. — March ( vol. 16 , no. 5 ). — P. 560—570 . — doi : . — . — PMC .
  37. Fernandez-Capetillo O., Chen H.T., Celeste A., Ward I., Romanienko P.J., Morales J.C., Naka K., Xia Z., Camerini-Otero R.D., Motoyama N., Carpenter P.B., Bonner W.M., Chen J., Nussenzweig A. DNA damage-induced G2-M checkpoint activation by histone H2AX and 53BP1 (англ.) // Nat. Cell Biol. : journal. — 2002. — December ( vol. 4 , no. 12 ). — P. 993—997 . — doi : . — .
  38. Ward I.M., Minn K., Jorda K.G., Chen J. Accumulation of checkpoint protein 53BP1 at DNA breaks involves its binding to phosphorylated histone H2AX (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2003. — May ( vol. 278 , no. 22 ). — P. 19579—19582 . — doi : . — .

Литература

  • Giaccia A.J., Kastan M.B. The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent signals (англ.) // Genes Dev. : journal. — 1998. — Vol. 12 , no. 19 . — P. 2973—2983 . — doi : . — .
  • Kastan M.B., Lim D.S. The many substrates and functions of ATM (англ.) // Nature Reviews Molecular Cell Biology : journal. — 2001. — Vol. 1 , no. 3 . — P. 179—186 . — doi : . — .
  • Shiloh Y. ATM: from phenotype to functional genomics--and back (англ.) // Ernst Schering Res. Found. Workshop : journal. — 2002. — No. 36 . — P. 51—70 . — .
  • Redon C., Pilch D., Rogakou E., Sedelnikova O., Newrock K., Bonner W. Histone H2A variants H2AX and H2AZ (англ.) // Current Opinion in Genetics & Development. — Elsevier , 2002. — Vol. 12 , no. 2 . — P. 162—169 . — doi : . — .
  • Tang Y. [ATM and Cancer] (неопр.) // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. — 2003. — Т. 10 , № 1 . — С. 77—80 . — .
  • Shiloh Y. ATM and related protein kinases: safeguarding genome integrity (англ.) // Nature Reviews Cancer : journal. — 2003. — Vol. 3 , no. 3 . — P. 155—168 . — doi : . — .
  • Gumy-Pause F., Wacker P., Sappino A.P. ATM gene and lymphoid malignancies (неопр.) // Leukemia. — 2004. — Т. 18 , № 2 . — С. 238—242 . — doi : . — .
  • Kurz E.U., Lees-Miller S.P. DNA damage-induced activation of ATM and ATM-dependent signaling pathways (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — Vol. 3 , no. 8—9 . — P. 889—900 . — doi : . — .
  • Abraham R.T. The ATM-related kinase, hSMG-1, bridges genome and RNA surveillance pathways (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — Vol. 3 , no. 8—9 . — P. 919—925 . — doi : . — .
  • Lavin M.F., Scott S., Gueven N., Kozlov S., Peng C., Chen P. Functional consequences of sequence alterations in the ATM gene (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — Vol. 3 , no. 8—9 . — P. 1197—1205 . — doi : . — .
  • Meulmeester E., Pereg Y., Shiloh Y., Jochemsen A.G. ATM-mediated phosphorylations inhibit Mdmx/Mdm2 stabilization by HAUSP in favor of p53 activation (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — Vol. 4 , no. 9 . — P. 1166—1170 . — doi : . — .
  • Ahmed M., Rahman N. ATM and breast cancer susceptibility (англ.) // (англ.) ( . — 2006. — Vol. 25 , no. 43 . — P. 5906—5911 . — doi : . — .
  • Bermudez-Cabrera, H. C., Culbertson, S., Barkal, S., Holmes, B., Shen, M. W., Zhang, S., ... & Sherwood, R.I. Small molecule inhibition of ATM kinase increases CRISPR-Cas9 1-bp insertion frequency (англ.) // Nature communications : journal. — 2021. — Vol. 12 , no. 1 . — P. 5111 . — doi : . — .
  • Kang, H. T., Park, J. T., Choi, K., Kim, Y., Choi, H. J. C., Jung, C. W., ... & Park, S. C. (2017). Chemical screening identifies ATM as a target for alleviating senescence. Nature chemical biology, 13(6), 616-623. PMID doi :


Источник —

doriana
  • 2020-09-04
  • 1
  • Tags:

Same as ATM (белок)

The title for the last searches