Interested Article - UGT1A1

ainsleigh
  • 2020-02-18
  • 1

УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1-1 , также известная как UGT-1A, является ферментом, кодируемым геном UGT1A1 .

UGT-1A представляет собой (УДФ-глюкуронозилтрансфераза, UDPGT), фермент пути , который превращает небольшие липофильные (жирорастворимые) молекулы, такие как стероиды , билирубин , гормоны и медикаменты , в водорастворимые, экскретируемые метаболиты .

Ген

Ген UGT1A1 является частью сложного локуса , который кодирует несколько UDP-глюкуронозилтрансфераз. Локус включает в себя тринадцать уникальных альтернативных первых экзонов , за которыми следуют четыре общих экзона. Четыре первых из альтернативных экзонов считаются псевдогенами . Каждый из оставшихся девяти -экзонов может быть сращен с четырьмя общими экзонами, в результате чего девять получается белков с различными N-концами и идентичными C-концами . Каждый первый экзон кодирует сайт связывания субстрата и регулируется его собственным промотором . Описано более 100 вариантов гена UGT1A1, некоторые из которых дают повышенную, сниженную или неактивную ферментативную активность. составил , дав в названии каждому символ «*», а затем номер этого варианта.

Клинические значения

Мутации в этом гене вызывают серьёзные проблемы для метаболизма билирубина; каждый синдром может быть вызван одной или несколькими мутациями, поэтому они различаются в основном симптомами, а не конкретными мутациями:

  • Синдром Жильбера (СЖ) может быть вызван различными генетическими изменениями, но в европейских и афроамериканских популяциях он чаще всего ассоциируется с аллелем UGT1A1*28 ( ), гомозиготной мутацией 2-bp ( T A ) область промотора TATA-бокса гена UGT1A1. Этот полиморфизм нарушает правильную транскрипцию гена UGT1A1, что приводит к снижению транскрипционной активности UGT1A1 примерно на 70 %; в результате сниженная активность ферментов приводит к гипербилирубинемии, характерной для СЖ . Полиморфизм *28 происходит с частотой 26-31 % у европейцев и у 42-56 % афроамериканцев. Около 10-15 % этих популяций гомозиготны по аллелю *28, но только 5 % фактически развивают гипербилирубинемию, связанную с UGT1A1, поэтому, по-видимому, эта мутация сама по себе может быть необходимым, но не достаточным фактором СЖ, возможно, действует в сочетании с другими мутациями UGT1A1, из-за чего увеличиваются шансы на развитие СЖ. В популяциях азиатских и тихоокеанских островов UGT1A1*28 встречается гораздо реже: примерно 9-16 % в азиатских популяциях и 4 % жителей островов Тихого океана . В этих популяциях синдром Жильбера чаще встречается из-за миссенс-мутаций в кодирующей области гена, таких как UGT1A1*6 (замена глицина на аргинин в позиции 71 (G71R), ) . Специальный фенобарбитально -чувствительный энхансер модуля области NR3 (gtPBREM NR3) способствует увеличению производства фермента UDPGT, из-за чего концептуально, с медицинской точки зрения, им можно было бы контролировать уровень билирубина, однако в этом редко есть необходимость, особенно у взрослых (обычно, уровень общего билирубина при синдроме Жильбера варьируются от 1 до 6 мг/дл) .
  • Синдром Криглера-Найяра типа I связан с одной или несколькими мутациями, которые приводят к полному отсутствию нормального фермента UGT1A1, что вызывает тяжелую гипербилирубинемию с уровнем общего билирубина от 20 до 45 мг/дл. Применение фенобарбитала не способствует снижению уровня билирубина, поскольку оно только увеличивает количество мутированного фермента UGT1A1, которое всё равно неспособно катализировать билирубина, что, с другой стороны, делает применение фенобарбитала полезным для диагностики данного синдрома.
  • Синдром Криглера-Найяра типа II связан с другими мутациями, которые приводят к уменьшенной активности мутированного фермента UGT1A1, что вызывает гипербилирубинемию с уровнями общего билирубина от 6 до 20 мг/дл. В этом случае фенобарбитальная терапия помогает снизить уровень билирубина на более чем 30 %.
  • Гипербилирубинемия , семейная нестационарная новорожденная (также называемая желтухой грудного вскармливания ) связана с одной или несколькими мутациями, которые сами по себе не приводит к увеличению уровня билирубина у женщин, но у их детей при грудном вскармливании развиваются от легкой до тяжелой формы гипербилирубинемии при получении с молоком стероидов , которые ингибируют неконъюгированного (несвязанного) билирубина, что может привести к физиологической желтухе новорождённых и даже к ядерной желтухе .

Фармакогенетика

Генетические вариации в гене UGT1A1 также приводили к токсическому эффекту некоторых лекарств. Вариант UGT1A1*28, который часто присутствует при синдроме Жильбера, был связан с повышенным риском развития нейтропении у пациентов, получавших химиотерапевтическое лекарственное средство иринотекана , а Управление по контролю за продуктами и лекарствами США рекомендует указывать на этикетке с иринотеканом, что пациенты с генотипом *28/*28 должны получать более низкую начальную дозу препарата. Вариант UGT1A1*6, более распространенный в азиатских популяциях, чем вариант *28, также был связан с проявлением токсичности иринотекана . У пациентов, гетерозиготных или гомозиготных по аллелю *6, имеется повышенный риск развития нейтропении и диареи по сравнению с генотипом *1/*1.

См. также

Примечания

  1. ↑ - Ensembl , May 2017
  2. ↑ - Ensembl , May 2017
  3. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. Mackenzie P. I. , Owens I. S. , Burchell B. , Bock K. W. , Bairoch A. , Bé langer A. , Fournel- Gigleux S. , Green M. , Hum D. W. , Iyanagi T. , Lancet D. , Louisot P. , Magdalou J. , Chowdhury J. R. , Ritter J. K. , Schachter H. , Tephly T. R. , Tipton K. F. , Nebert D. W. The UDP glycosyltransferase gene superfamily: recommended nomenclature update based on evolutionary divergence (англ.) // Pharmacogenetics : journal. — 1997. — August ( vol. 7 , no. 4 ). — P. 255—269 . — doi : . — .
  6. Strassburg C. P. , Manns M. P. , Tukey R. H. Expression of the UDP-glucuronosyltransferase 1A locus in human colon. Identification and characterization of the novel extrahepatic UGT1A8 (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1998. — April ( vol. 273 , no. 15 ). — P. 8719—8726 . — doi : . — .
  7. ↑ . 24 февраля 2021 года.
  8. ↑ OMIM
  9. ↑ OMIM
  10. Beutler E. , Gelbart T. , Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1998. — July ( vol. 95 , no. 14 ). — P. 8170—8174 . — doi : . — . — PMC .
  11. Tukey R. H. , Strassburg C. P. , Mackenzie P. I. Pharmacogenomics of human UDP-glucuronosyltransferases and irinotecan toxicity (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — September ( vol. 62 , no. 3 ). — P. 446—450 . — doi : . — .
  12. ↑ Barbarino J. M. , Haidar C. E. , Klein T. E. , Altman R. B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for UGT1A1 (англ.) // Pharmacogenet Genomics : journal. — 2014. — March ( vol. 24 , no. 3 ). — P. 177—183 . — doi : . — . — PMC .
  13. AlFadhli S. , Al- Jafer H. , Hadi M. , Al- Mutairi M. , Nizam R. The effect of UGT1A1 promoter polymorphism in the development of hyperbilirubinemia and cholelithiasis in hemoglobinopathy patients. (англ.) // PLOS ONE : journal. — 2013. — October ( vol. 8 , no. 10 ). — P. e77681 . — doi : . — . — PMC .
  14. OMIM
  15. OMIM
  16. OMIM
  17. ↑ Marsh S. , Hoskins J. M. Irinotecan pharmacogenomics. (неопр.) // Pharmacogenomics. — 2010. — July ( т. 11 , № 7 ). — С. 1003—1010 . — doi : . — . — PMC .
  18. ↑ Barbarino J. M. , Haidar C. E. , Klein T. E. , Altman R. B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for UGT1A1. (англ.) // Pharmacogenetics and genomics : journal. — 2014. — March ( vol. 24 , no. 3 ). — P. 177—183 . — doi : . — . — PMC .

Литература

  • Tukey R. H. , Strassburg C. P. Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease. (англ.) // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. : journal. — 2000. — Vol. 40 . — P. 581—616 . — doi : . — .
  • Kadakol A. , Ghosh S. S. , Sappal B. S. , Sharma G. , Chowdhury J. R. , Chowdhury N. R. Genetic lesions of bilirubin uridine-diphosphoglucuronate glucuronosyltransferase (UGT1A1) causing Crigler-Najjar and Gilbert syndromes: correlation of genotype to phenotype. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — Vol. 16 , no. 4 . — P. 297—306 . — doi : . — .
  • King C. D. , Rios G. R. , Green M. D. , Tephly T. R. UDP-glucuronosyltransferases. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — Vol. 1 , no. 2 . — P. 143—161 . — doi : . — .
  • Bosma P. J. Inherited disorders of bilirubin metabolism. (неопр.) // J. Hepatol.. — 2003. — Т. 38 , № 1 . — С. 107—117 . — doi : . — .
  • Innocenti F. , Ratain M. J. Irinotecan treatment in cancer patients with UGT1A1 polymorphisms. (англ.) // Oncology (Williston Park, N.Y.) : journal. — 2003. — Vol. 17 , no. 5 Suppl 5 . — P. 52—5 . — .
  • Lee W. , Lockhart A. C. , Kim R. B. , Rothenberg M. L. Cancer pharmacogenomics: powerful tools in cancer chemotherapy and drug development. (англ.) // Oncologist : journal. — 2005. — Vol. 10 , no. 2 . — P. 104—111 . — doi : . — .
  • Navarro S. L. , Peterson S. , Chen C. , Makar K. W. , Schwarz Y. , King I. B. , Li S. S. , Li L. , Kestin M. , Lampe J. W. Cruciferous vegetable feeding alters UGT1A1 activity: diet and genotype-dependent changes in serum bilirubin in a controlled trial. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2009. — Vol. 2 , no. 4 . — P. 345—352 . — doi : . — . — PMC .
  • Barbarino J. M. , Haidar C. E. , Klein T. E. , Altman R. B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for UGT1A1 (англ.) // Pharmacogenet Genomics : journal. — 2014. — March ( vol. 24 , no. 3 ). — P. 177—183 . — doi : . — . — PMC .

Ссылки


Источник —

ainsleigh
  • 2020-02-18
  • 1
  • Tags:

Same as UGT1A1

The title for the last searches