Interested Article - Убиквитин

jacinda
  • 2020-02-05
  • 1

Убиквити́н (от англ. ubiquitous — «вездесущий») — небольшой (8,5 кДа ) консервативный белок эукариот , участвующий в регуляции процессов внутриклеточной деградации других белков, а также в модификации их функций. Он присутствует почти во всех тканях многоклеточных эукариот, а также у одноклеточных эукариотических организмов. Убиквитин был открыт в 1975 году с соавторами и охарактеризован в 70—80-х годах XX века . В геноме человека есть четыре гена , кодирующих убиквитин: , , и .

Убиквитинирование — это посттрансляционное присоединение ферментами убиквитинлигазами одного или нескольких мономеров убиквитина с помощью ковалентной связи к боковым аминогруппам белка-мишени. Присоединение убиквитина может оказывать различное воздействие на белки-мишени: оно влияет на внутриклеточную локализацию , оказывает воздействие на их активность, способствует или препятствует белок-белковым взаимодействиям . Однако первой открытой функцией убиквитина стала протеолитическая деградация белков, помеченных полиубиквитиновыми цепями (в них последующие убиквитиновые звенья присоединяются к боковым аминогруппам предыдущей молекулы убиквитина), с помощью протеасомы 26S. Убиквитин регулирует и такие важные процессы, как пролиферация , развитие и дифференцировка клеток , реакция на стресс и патогены , репарация ДНК .

В 2004 году Аарон Чехановер , Аврам Гершко и Ирвин Роуз были удостоены Нобелевской премии по химии «за открытие убиквитин-опосредованной деградации белка» .

История открытия

3D-представление поверхности молекулы убиквитина

Убиквитин (первоначально названный ubiquitous immunopoietic polypeptide — повсеместно встречающийся полипептид, ответственный за иммунопоэз ) впервые был идентифицирован в 1975 году как белок с неизвестной функцией, имеющий массу 8,5 кДа и присутствующий во всех эукариотических клетках.

Гены убиквитина

У млекопитающих (в том числе, у человека) есть 4 различных гена, кодирующих убиквитин. Каждый из генов и кодирует единичную копию убиквитина в составе полибелка (полипептида, состоящего из предшественников нескольких белков, которые впоследствии разделяются в результате ограниченного протеолиза перемычек между ними): продукт гена UBA52 первоначально синтезируется как убиквитин, «пришитый» к рибосомному белку L40, а продукт гена RPS27A как убиквитин, «пришитый» к S27a. Гены и кодируют несколько копий убиквитина в составе полибелков-предшественников .

Убиквитинирование

Убиквитинирующая ферментная система (на схеме показана лигаза E3, содержащая RING-домен)

Убиквитинирование (также известное как убиквитилирование) — это ферментативная посттрансляционная модификация (ПТМ), заключающаяся в присоединении убиквитина к белковому субстрату . Чаще всего присоединение происходит с образованием изопептидной связи между карбоксильной группой последнего аминокислотного остатка убиквитина ( глицин -76) и аминогруппой боковой цепи остатка лизина белка-субстрата.

Разнообразие убиквитиновых модификаций

Убиквитинирование влияет на клеточные процессы, регулируя деградацию белков (через протеасомы и лизосомы), координируя (англ.) ( белков, их активацию и инактивацию и модулируя белок-белковые взаимодействия . Эти воздействия опосредуются различными типами убиквитинирования белков-субстратов, например, присоединением к субстрату единственной молекулы убиквитина (моноубиквитинирование) или присоединением разнообразных убиквитиновых цепочек (полиубиквитинирование) .

Моноубиквитинирование

Моноубиквитинирование — это присоединение одной молекулы убиквитина к белку-субстрату. Множественное моноубиквитинирование (мультиубиквитинирование) — это присоединение нескольких одиночных молекул убиквитина к отдельным остаткам лизина в белке-субстрате. Моноубиквитинирование и полиубиквитинирование одних и тех же белков может иметь для них различные последствия. Считается, что перед образованием полиубиквитиновых цепочек необходимо присоединить единственную молекулу убиквитина .

Полиубиквитинирование

Диубиквитин, образованный присоединением C-концевого остатка глицина к остатку лизина-48 . Оранжевым цветом обозначена связь между двумя убиквитиновыми цепочками
Диубиквитин, образованный присоединением C-концевого остатка глицина к остатку лизина-63 . Оранжевым цветом обозначена связь между двумя убиквитиновыми цепочками

Полиубиквитинирование — это образование полиубиквитиновых цепочек на единственном остатке лизина белка-субстрата. После присоединения самого первого остатка убиквитина к белку-субстрату следующие молекулы убиквитина могут присоединяться к первой; в результате образуется полиубиквитиновая цепочка . Эти цепочки формируются посредством образования изопептидной связи между карбоксильной группой С-концевого остатка глицина одной молекулы убиквитина и аминогруппой другой молекулы убиквитина, уже связанной с белком-субстратом. Убиквитин имеет семь остатков лизина и N-конец , которые могут служить точками присоединения последующих молекул убиквитина: это остатки лизина в положениях K6, K11, K27, K29, K33, K48 и K63. Первыми были идентифицированы, и поэтому лучше остальных охарактеризованы, полиубиквитиновые цепочки, образованные связями с остатками лизина-48. Цепочки, связанные через лизин-63, также достаточно полно охарактеризованы, в то время как функция цепочек, связанных через другие остатки лизина, смешанных и разветвлённых цепочек, N-терминальных линейных цепочек и гетерологичных цепочек (состоящих из убиквитина вперемежку с другими убиквитин-подобными белками) остаётся не вполне ясной .

При помощи полиубиквитиновых цепочек, образованных связью через остаток лизина-48, помечаются белки-мишени, подлежащие протеолитическому распаду.

Полиубиквитиновые цепочки, образованные связью через остаток лизина-63, не связаны с протеасомальной деградацией белка-субстрата. Напротив, эти полиубиквитиновые цепочки играют ключевую роль в координации других процессов, таких как , воспаление , трансляция и репарация ДНК .

Меньше известно об атипичных полиубиквитиновых цепочках (не связанных через остатки лизина-48), но начато исследование, направленное на изучение их роли в клетках . Имеются свидетельства, подтверждающие, что атипичные цепочки, образованные связью через остатки лизина 6, 11, 27, 29, и N-терминальные цепочки могут индуцировать протеасомальную деградацию белков .

Известно о существовании разветвлённых полиубиквитиновых цепочек, содержащих связи многих типов . Функция этих цепочек неизвестна .

Структура полиубиквитиновых цепочек

Полиубиквитиновые цепочки, образованные связями различных типов, оказывают специфичное влияние на белки, к которым они присоединены. Специфика этого влияния обусловлена различиями в конформации белковых цепочек. Полиубиквитиновые цепочки, образованные связями через остатки лизина в положениях 29, 33 , 63, и N-терминальные цепочки по большей части имеют линейную структуру, известную как «цепочки открытой конформации» (open-conformation chains). Цепочки, образованные связями через остатки K6, K11 и K48, образуют закрытую конформацию (closed conformations). Молекулы убиквитина в линейных цепочках не взаимодействуют друг с другом, за исключением соединяющих их ковалентных (англ.) ( . Напротив, цепочки с закрытой конформацией имеют на своей поверхности остатки аминокислот, способные взаимодействовать друг с другом. При изменении конформации полиубиквитиновых цепочек одни части молекул убиквитина выставляются наружу, а другие скрываются внутри глобул, поэтому различные связи распознаются белками, специфичными по отношению к уникальным топологиям , характерным для данных связей. Белки, связывающие убиквитин, имеют ( англ. Ubiquitin Binding Domains , UBDs). Расстояния между отдельными субъединицами убиквитина в цепочках, образованных связями через лизин-48, и в цепочках, связанных через лизин-63, отличаются друг от друга. Убиквитинсвязывающие белки используют это свойство, чтобы различать разные типы цепочек: более короткие спейсеры между (англ.) ( позволяют связывать лизин-48-связанные (компактные) полиубиквитиновые цепочки, а более длинные — лизин-63-связанные. Существуют механизмы различения линейных цепочек, связанных через лизин-63, и линейных N-терминальными цепочек , о чём свидетельствует тот факт, что линейные N-терминальные цепочки могут индуцировать протеасомальную деградацию белков-субстратов .

Характеристика человеческого убиквитина
Количество аминокислот 76
Молекулярная масса 8564,47 Да
Изоэлектрическая точка(pI) 6,79
Гены RPS27A (UBA80, UBCEP1),
UBA52 (UBCEP2), UBB, UBC

Литература

  • Layfield, Rhonda. The Ubiquitin-Proteasome System (неопр.) . — L. : (англ.) ( , 2005. — ISBN 9781855781535 .

Примечания

  1. ↑ Goldstein G., Scheid M., Hammerling U., Schlesinger D. H., Niall H. D., Boyse E. A. Isolation of a polypeptide that has lymphocyte-differentiating properties and is probably represented universally in living cells (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1975. — January ( vol. 72 , no. 1 ). — P. 11—5 . — doi : . — . — PMC .
  2. Wilkinson K. D. The discovery of ubiquitin-dependent proteolysis (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2005. — October ( vol. 102 , no. 43 ). — P. 15280—15282 . — doi : . — . — PMC .
  3. ↑ Kimura Y., Tanaka K. Regulatory mechanisms involved in the control of ubiquitin homeostasis (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2010. — Vol. 147 , no. 6 . — P. 793—798 . — doi : . — .
  4. ↑ Glickman M. H., Ciechanover A. The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway: destruction for the sake of construction (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — April ( vol. 82 , no. 2 ). — P. 373—428 . — doi : . — .
  5. ↑ Mukhopadhyay D., Riezman H. Proteasome-independent functions of ubiquitin in endocytosis and signaling (англ.) // Science : journal. — 2007. — January ( vol. 315 , no. 5809 ). — P. 201—205 . — doi : . — .
  6. ↑ Schnell J. D., Hicke L. Non-traditional functions of ubiquitin and ubiquitin-binding proteins (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2003. — September ( vol. 278 , no. 38 ). — P. 35857—35860 . — doi : . — .
  7. . Дата обращения: 25 ноября 2010. Архивировано из 11 ноября 2010 года.
  8. ↑ Komander D. The emerging complexity of protein ubiquitination (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2009. — October ( vol. 37 , no. Pt 5 ). — P. 937—953 . — doi : . — .
  9. Peng J., Schwartz D., Elias J. E., Thoreen C. C., Cheng D., Marsischky G., Roelofs J., Finley D., Gygi S. P. (англ.) // Nature Biotechnology : journal. — Nature Publishing Group , 2003. — August ( vol. 21 , no. 8 ). — P. 921—926 . — doi : . — .
  10. ↑ Ikeda F., Dikic I. Atypical ubiquitin chains: new molecular signals. 'Protein Modifications: Beyond the Usual Suspects' review series (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — June ( vol. 9 , no. 6 ). — P. 536—542 . — doi : . — . — PMC .
  11. Xu P., Peng J. Characterization of polyubiquitin chain structure by middle-down mass spectrometry (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — May ( vol. 80 , no. 9 ). — P. 3438—3444 . — doi : . — . — PMC .
  12. Kirisako T., Kamei K., Murata S., Kato M., Fukumoto H., Kanie M., Sano S., Tokunaga F., Tanaka K., Iwai K. A ubiquitin ligase complex assembles linear polyubiquitin chains (фр.) // (англ.) ( : magazine. — 2006. — Octobre ( vol. 25 , n o 20 ). — P. 4877—4887 . — doi : . — . — PMC .
  13. ↑ Miranda M., Sorkin A. Regulation of receptors and transporters by ubiquitination: new insights into surprisingly similar mechanisms (англ.) // Mol. Interv. : journal. — 2007. — June ( vol. 7 , no. 3 ). — P. 157—167 . — doi : . — .
  14. Kravtsova-Ivantsiv Y., Ciechanover A. Non-canonical ubiquitin-based signals for proteasomal degradation (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2012. — February ( vol. 125 , no. Pt 3 ). — P. 539—548 . — doi : . — .
  15. ↑ Zhao S., Ulrich H. D. Distinct consequences of posttranslational modification by linear versus K63-linked polyubiquitin chains (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2010. — April ( vol. 107 , no. 17 ). — P. 7704—7709 . — doi : . — . — PMC .
  16. Kim H. T., Kim K. P., Lledias F., Kisselev A. F., Scaglione K. M., Skowyra D., Gygi S. P., Goldberg A. L. Certain pairs of ubiquitin-conjugating enzymes (E2s) and ubiquitin-protein ligases (E3s) synthesize nondegradable forked ubiquitin chains containing all possible isopeptide linkages (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2007. — June ( vol. 282 , no. 24 ). — P. 17375—17386 . — doi : . — .
  17. ↑ Komander D., Rape M. The ubiquitin code (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2012. — Vol. 81 . — P. 203—229 . — doi : . — .
  18. Michel M. A., Elliot P. R., Swatek K. N., et al. Assembly and Specific Recognition of K29- and K33-Linked Polyubiquitin (англ.) // (англ.) ( : journal. — doi : . — .

Ссылки

Источник —

jacinda
  • 2020-02-05
  • 1
  • Tags:

Same as Убиквитин

The title for the last searches