Interested Article - P-гликопротеин

nelly
  • 2020-12-08
  • 1

P-гликопротеин , или белок множественной лекарственной устойчивости 1 , (MDR1; CD243) — мембранный белок , гликопротеин из семейства . Обеспечивает перенос многих веществ, таких как липиды, стероиды, пептиды, билирубин и др., через мембрану клетки. Продукт гена ABCB1 ( англ. ATP-binding cassette sub-family B member 1).

Эта группа белков была открыта китайским биологом в клетках яичника китайского хомячка с множественной лекарственной устойчивостью. P-гликопротеины входят в состав АТФ-зависимых мембранных транспортных белков. Повышение экспрессии этих белков в опухолевых клетках снижает концентрации лекарственных средств, что приводит к уменьшению цитотоксичности противоопухолевых препаратов широкого спектра действия. Ингибиторы P-гликопротеины потенциально способны усиливать действие некоторых клинически важных противоопухолевых препаратов .

Ген

Обнаружено, что полиморфизм гена ABCB1 оказывает лишь небольшой эффект на экспрессию мРНК и белка P-гликопротеина и на тканевую экспрессию (в первую очередь в печени, кишечнике и сердце). Хотя полиморфизм и гаплотипы ABCB1 связывались с изменениями распределение лекарственных препаратов и на ответ организма на лекарства, включая побочные эффекты, это имеет небольшое значение для клиники .

Белок

P-гликопротеин — трансмембранный белок, молекулярная масса 170 кДа, включая N-концевое гликозилирование 10-15 кДа. Белок содержит 6 трансмембранных доменов на N-концевой части, крупный цитозольный домен с участком связывания АТФ , затем вновь 6 трансмембранных доменов и второй участок связывания АТФ. Вторая половина белка на 65 % гомологична аминокислотной последовательности первой половине . Структура P-гликопротеина млекопитающих была разрешена в 2009 году на основе гена мыши MDR3 , гетерологически экспрессированного в дрожжах Pichia pastoris . Структура P-гликопротеина мыши оказалась сходна по структуре с бактериальным ABC-переносчиком MsbA (3B5W и 3B5X) , который принимает конформацию с вогнутой внутрь поверхностью, что считается важным для связывания субстрата на внутренней поверхности мембраны. Кроме этого, дополнительные структуры (3G60 и 3G61) белка обнаружили участки связывания для двух циклических пептидных субстратов/ингибиторов. Участки связывания на молекуле P-гликопротеина выстланы остатками ароматических аминокислот. Молекулярное моделирование подтвердило, что эта последовательность оказывает прямое воздействие на структурную стабильность переносчика в его нуклеотид-связывающих доменах и определяет границу внутренних лиганд-связывающих карманов .

Тканевая и клеточная локализация

P-гликопротеин экспрессирован в определённых клетках печени, поджелудочной железы, почек, толстого кишечника и тощей кишки . Белок также обнаружен на эндотелиальных клетках капилляров мозга .

Функции

Субстрат достигает P-гликопротеина либо через внутренний слой мембранного бислоя , либо со стороны цитоплазмы. АТФ связывается с белком на цитоплазматической стороне клетки. После связывания субстрата и АТФ гидролиз АТФ приводит к переносу субстрата в положение, с которого последний может быть эксретирован из клетки. Высвобождение фосфатной группы происходит одновременно с экскрецией субстрата. АДФ уходит из каталитического центра и новая молекула АТФ связывается со вторичным АТФ-связывающим участком. Гидролиз АТФ и уход АДФ и фосфата перезагружает белок таким образом, что процесс может вновь начаться.

P-гликопротеин принадлежит к суперсемейству . К ABC-переносчикам относятся многочисленные как вне-, так и внутриклеточные белки. Гены этих белков разделяются на 7 отдельных подсемейств: ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20 и White. Ген P-гликопротеина входит в подсемейство MDR/TAP, члены которого связаны с множественной лекарственной устойчивостью. P-гликопротеин является АТФ-зависимым насосом для ксенобиотиков широкого спектра. Белок отвечает за пониженное накопление лекарственных препаратов в клетках с множественной лекарственной устойчивостью и часто опосредует развитие устойчивости к антираковым препаратам. Кроме этого белок также функционирует как переносчик в гематоэнцефалическом барьере . Мутации гена ассоциированы с устойчивостью к колхицину и развитием 13-го типа. Альтернативный сплайсинг и альтернативные промоторы приводят к образованию множественных вариантов белка .

P-гликопротеин переносит многочисленные субстраты через клеточную мембрану, включая следующие:


Примечания

  1. PDB ; Aller S.G., Yu J., Ward A., Weng Y., Chittaboina S., Zhuo R., Harrell P.M., Trinh Y.T., Zhang Q., Urbatsch I.L., Chang G. Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding (англ.) // Science : journal. — 2009. — March (vol. 323 , no. 5922). — P. 1718—1722 . — doi : . — . — PMC .
  2. Abdallah M., Al-Abd A. M., El-Dine R. El-Halawany S.Ali M. P-glycoprotein inhibitors of natural origin as potential tumor chemo-sensitizers: A review Author links open overlay panelHossam (англ.) // Journal of Advanced Research. — 2015. — Vol. 6 , no. 1 . — P. 45—62 . — doi : .
  3. Wolking S, Schaeffeler E, Lerche H, Schwab M, Nies AT (July 2015). “Impact of Genetic Polymorphisms of ABCB1 (MDR1, P-Glycoprotein) on Drug Disposition and Potential Clinical Implications: Update of the Literature”. Clinical Pharmacokinetics . 54 (7): 709—35. DOI : . PMID . S2CID .
  4. Franck Viguié. (неопр.) . Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology (1 марта 1998). Дата обращения: 2 марта 2008. 20 июля 2011 года.
  5. Aller SG, Yu J, Ward A, Weng Y, Chittaboina S, Zhuo R, Harrell PM, Trinh YT, Zhang Q, Urbatsch IL, Chang G (March 2009). . Science . 323 (5922): 1718—22. Bibcode : . DOI : . PMC . PMID .
  6. Ward A, Reyes CL, Yu J, Roth CB, Chang G (November 2007). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 104 (48): 19005—10. Bibcode : . DOI : . PMC . PMID .
  7. Ferreira RJ, Ferreira MJ, Dos Santos DJ (June 2012). “Insights on P-Glycoprotein's Efflux Mechanism Obtained by Molecular Dynamics Simulations”. Journal of Chemical Theory and Computation . 8 (6): 1853—64. DOI : . PMID .
  8. Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC (November 1987). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 84 (21): 7735—8. Bibcode : . DOI : . PMC . PMID .
  9. Schinkel AH (April 1999). “P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood-brain barrier”. Advanced Drug Delivery Reviews . 36 (2—3): 179—194. DOI : . PMID .
  10. (неопр.) . Дата обращения: 9 марта 2021. 5 декабря 2010 года.
  11. (неопр.) . UpToDate . Дата обращения: 1 февраля 2019. 2 февраля 2019 года.

Библиография

  • Ling V. Multidrug resistance: molecular mechanisms and clinical relevance (англ.) // (англ.) (: journal. — 1997. — Vol. 40 Suppl , no. 7 . — P. S3—8 . — doi : . — .
  • Kerb R., Hoffmeyer S., Brinkmann U. ABC drug transporters: hereditary polymorphisms and pharmacological impact in MDR1, MRP1 and MRP2 (англ.) // Pharmacogenomics : journal. — 2001. — Vol. 2 , no. 1 . — P. 51—64 . — doi : . — .
  • Akiyama S. [Mechanisms of drug resistance and reversal of the resistance] (англ.) // Hum. Cell : journal. — 2002. — Vol. 14 , no. 4 . — P. 257—260 . — .
  • Brinkmann U. Functional polymorphisms of the human multidrug resistance (MDR1) gene: correlation with P glycoprotein expression and activity in vivo (англ.) // Novartis Found. Symp. : journal. — 2002. — Vol. Novartis Foundation Symposia . — P. 207—210 . — ISBN 9780470846353 . — doi : . — .
  • Váradi A., Szakács G., Bakos E., Sarkadi B. P glycoprotein and the mechanism of multidrug resistance (англ.) // Novartis Found. Symp. : journal. — 2002. — Vol. Novartis Foundation Symposia . — P. 54—65; discussion 65—8, 180—5 . — ISBN 9780470846353 . — doi : . — .
  • Hegedus T., Orfi L., Seprodi A., et al. Interaction of tyrosine kinase inhibitors with the human multidrug transporter proteins, MDR1 and MRP1 (англ.) // (англ.) (: journal. — 2002. — Vol. 1587 , no. 2—3 . — P. 318—325 . — .
  • Pallis M., Turzanski J., Higashi Y., Russell N. P-glycoprotein in acute myeloid leukaemia: therapeutic implications of its association with both a multidrug-resistant and an apoptosis-resistant phenotype (англ.) // (англ.) (: journal. — 2003. — Vol. 43 , no. 6 . — P. 1221—1228 . — doi : . — .
  • Schaich M., Illmer T. Mdr1 gene expression and mutations in Ras proto-oncogenes in acute myeloid leukemia (англ.) // (англ.) (: journal. — 2003. — Vol. 43 , no. 7 . — P. 1345—1354 . — doi : . — .
  • Fromm M.F. The influence of MDR1 polymorphisms on P-glycoprotein expression and function in humans (англ.) // (англ.) (: journal. — 2003. — Vol. 54 , no. 10 . — P. 1295—1310 . — doi : . — .
  • Ambudkar S.V., Kimchi-Sarfaty C., Sauna Z.E., . P-glycoprotein: from genomics to mechanism (англ.) // (англ.) (. — 2003. — Vol. 22 , no. 47 . — P. 7468—7485 . — doi : . — .
  • Jamroziak K., Robak T. Pharmacogenomics of MDR1/ABCB1 gene: the influence on risk and clinical outcome of haematological malignancies (англ.) // Hematology : journal. — 2004. — Vol. 9 , no. 2 . — P. 91—105 . — doi : . — .
  • Ishikawa T., Onishi Y., Hirano H., et al. Pharmacogenomics of drug transporters: a new approach to functional analysis of the genetic polymorphisms of ABCB1 (P-glycoprotein/MDR1) (англ.) // (англ.) (: journal. — 2005. — Vol. 27 , no. 7 . — P. 939—948 . — doi : . — .
  • Lee W., Lockhart A.C., Kim R.B., Rothenberg M.L. Cancer pharmacogenomics: powerful tools in cancer chemotherapy and drug development (англ.) // Oncologist : journal. — 2005. — Vol. 10 , no. 2 . — P. 104—111 . — doi : . — .
  • Gambrelle J., Labialle S., Dayan G., et al. [Multidrug resistance in uveal melanoma.] (неопр.) // Journal français d'ophtalmologie. — 2005. — Т. 28 , № 6 . — С. 652—659 . — .
  • Al-Shawi M.K., Omote H. The Remarkable Transport Mechanism of P-glycoprotein; a Multidrug Transporter (англ.) // J. Bioenerg. Biomembr. : journal. — 2006. — Vol. 37 , no. 6 . — P. 489—496 . — doi : . — . — PMC .
  • Orlowski S., Martin S., Escargueil A. (англ.) // Cell. Mol. Life Sci. : journal. — 2006. — Vol. 63 , no. 9 . — P. 1038—1059 . — doi : . — .
  • Annese V., Valvano M.R., Palmieri O., et al. Multidrug resistance 1 gene in inflammatory bowel disease: a meta-analysis (англ.) // (англ.) (: journal. — 2006. — Vol. 12 , no. 23 . — P. 3636—3644 . — .
  • Sekine I., Minna J.D., Nishio K., et al. A literature review of molecular markers predictive of clinical response to cytotoxic chemotherapy in patients with lung cancer (англ.) // Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer : journal. — 2007. — Vol. 1 , no. 1 . — P. 31—7 . — .
  • Kumar Y.S., Adukondalu D., Sathish D., Vishnu Y.V., Ramesh G., Latha A.B., Reddy P.C., Sarangapani M., Rao Y.M. P-Glycoprotein- and cytochrome P-450-mediated herbal drug interactions (англ.) // Drug Metabol Drug Interact : journal. — 2010. — Vol. 25 , no. 1—4 . — P. 3—16 . — doi : . — .

nelly
  • 2020-12-08
  • 1

Same as P-гликопротеин

The title for the last searches