Сорафени́б — противоопухолевое средство направленного действия. Является низкомолекулярным мультикиназным ингибитором. Обеспечивает уменьшение пролиферации опухолевых клеток in vitro . При этом показано, что он подавляет как внутриклеточные киназы ( серин/треонинкиназы c-CRAF , BRAF и мутантную BRAF ), так и расположенные на поверхности клеток рецепторные тирозинкиназы , среди которых:

• рецепторы фактора роста эндотелия сосудов ( VEGFR-1 , VEGFR-2 и VEGFR-3 );
• рецептор фактора стволовых клеток ( KIT );
• рецептор Fms-подобной тирозинкиназы-3 ( FLT-3 );
• рецептор тромбоцитарного фактора роста ( );
• рецептор нейротрофического глиального фактора ( RET ) .

Согласно последним данным, некоторые из этих киназ играют ключевую роль в процессах ангиогенеза и апоптоза . В клинических испытаниях выявлено, что сорафениб подавляет рост опухоли при почечно-клеточном и печёночно-клеточном раке у человека.

В качестве средства, применяемого при терапии почечно-клеточного рака, сорафениб был официально признан: в США — в декабре 2005 года (одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств , FDA) , в Европейском Союзе — в июле 2006 года . Как средство лечения гепатоцеллюлярной карциномы (наиболее распространённой разновидности рака печени ) сорафениб получил одобрение Европейской комиссии в октябре 2007 года и одобрение FDA в ноябре того же года .

В России сорафениб был зарегистрирован для лечения больных раком почки 31 мая 2007 года , а начиная с 2012 года он включён в Перечень ЖНВЛП . В марте 2014 года Минздрав России рекомендовал его также для терапии местно-распространённого или метастатического дифференцированного рака щитовидной железы , резистентного к радиоактивному йоду .

Препарат Нексавар

Сорафениб составляет основу противоопухолевого препарата , выпускаемого под торговым названием Нексавар ( Nexavar ) фармацевтической компанией Bayer AG (Германия) и предназначенного для перорального приёма. Лекарственная форма представляет собой таблетки, покрытые плёночной оболочкой; в роли действующего вещества выступает тозилат сорафениба .

Показания

Показания к применению Нексавара >:

• метастатический почечно-клеточный рак ;
• печёночно-клеточный рак ;
• местно-распространённый или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы , резистентный к радиоактивному йоду .

Режим дозирования

Рекомендуемая суточная доза сорафениба — 800 мг (4 таблетки). Принимают его в два приёма (2 раза по 2 таблетки) — либо в промежутках между приёмами пищи, либо вместе с ней (при этом содержание жира в пище может быть низким или умеренным, но не высоким); таблетки проглатывают, запивая их стаканом воды .

Фармакокинетика

После приёма таблеток Нексавара максимальная концентрация сорафениба в плазме крови достигается примерно через 3 часа; допускается приём препарата как натощак, так и вместе с пищей, характеризующейся умеренным содержанием жира (если содержание жира в пище велико, биодоступность сорафениба снижается примерно на 30 %). Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются через 7 дней после начала приёма препарата. Связь с белками — 99,5 % .

Метаболизм сорафениба происходит в основном в печени — за счёт окисления (опосредуется изоферментом CYP3A4 ) и глюкуронирования (опосредуется изоферментом UGT1A9 ). Метаболиты сорафениба (всего их идентифицировано 8, основной — пиридин N-оксид) циркулируют в плазме наряду с ним самим (в равновесном состоянии их концентрация составляет от 15 до 30 % по отношению к концентрации самого сорафениба) и проявляют сходную с ним активность .

Сорафениб имеет период полувыведения 24—48 часов; за две недели выводится из организма практически полностью (80 % — преимущественно в неизменённой форме с калом, 20 % — в форме глюкуронидов с мочой). Не выявлено влияния снижения почечной функции и функций печени на фармакокинетику сорафениба, однако у больных с тяжёлыми нарушениями функции печени фармакокинетика не изучалась .

Противопоказания

Основным противопоказанием при применении Нексавара служит повышенная чувствительность к сорафенибу. Препарат не должны применять беременные женщины, поскольку для плода препарат потенциально опасен, обладая тератогенным действием и (в экспериментах на животных выявлена способность сорафениба вызывать пороки развития ). Не установлены эффективность и безопасность применения препарата для детей и кормящих матерей. Следует проявлять осторожность при приёме Нексавара пациентами с артериальной гипертензией , кожными заболеваниями, наличием кровотечений в анамнезе, при нестабильной стенокардии или перенесённом инфаркте миокарда , а также при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом .

Ниже приводится перечень (неполный) основных нежелательных явлений, выявленных при применении Нексавара . В зависимости от их характера и степени выраженности лечащий врач принимает решение:

• о продолжении лечения данным препаратом с использованием стандартной либо сниженной дозировки (и применением — при необходимости — местной симптоматической терапии);
• о приостановке приёма препарата на 7 или более дней;
• о прекращении терапии Нексаваром.

В перечне упоминание каждого из данных нежелательных побочных эффектов сопровождается:  пометкой «очень часто» — если частота возникновения эффекта больше 10 %;  пометкой «часто» — если она лежит в пределах от 1 до 10 %;  пометкой «нечасто» — если она лежит в пределах от 0,1 до 1 % .

Перечень побочных эффектов:

• со стороны кожи: очень часто — кожная сыпь , ладонно-подошвенная эритродизэстезия, эритема , кожный зуд , алопеция ;  часто — сухость кожи, шелушение кожи, акне, эксфолиативный дерматит ;  нечасто — экзема , мультиформная эритема , фолликулит ;
• со стороны системы пищеварения: очень часто — диарея , тошнота , рвота , боли в животе ;  часто — стоматит , диспепсия , запор ;  нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс , гастрит , панкреатит , холецистит , повышение уровня билирубина ;
• со стороны системы кроветворения: очень часто — лимфопения;  часто — лейкопения , нейтропения, тромбоцитопения , анемия ;
• со стороны дыхательной системы: часто — охриплость;  нечасто — ринорея, пневмония ;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — кровотечения , повышение артериального давления ;  часто — застойная сердечная недостаточность , «приливы» крови к лицу;  нечасто — гипертонический криз , ишемия или инфаркт миокарда ;
• со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз , гипертиреоз ;
• со стороны нервной системы: часто — периферическая сенсорная нейропатия, обратимый энцефалопатический синдром;
• прочие: очень часто — повышенная утомляемость, боли в ротовой полости, головные боли ;  часто — астения , гриппоподобный синдром.

Взаимодействие

Потенциальные индукторы изофермента CYP3A4 ( рифампицин , дексаметазон , фенитоин , карбамазепин , фенобарбитал , зверобой продырявленный ) способны повышать метаболизм и снижать концентрацию сорафениба в плазме крови . Взаимодействие с варфарином (субстрат изофермента CYP2C9 ) не является клинически значимым. Возможно повышение концентрации субстратов изофермента CYP2B6 (в т. ч. бупропиона , циклофосфамида , эфавиренза , ифосфамида , метадона ) и CYP2C8 ( паклитаксела , , репаглинида ). Сорафениб ингибирует активность УДФ-глюкуронилтрансфераз — UGT1A1 и UGT1A9 . Повышает AUC доксорубицина на 21 %, доцетаксела на 36—80 %, иринотекана на 26—42 %, активного метаболита иринотекана на 67—120 % .

Сорафениб в таргетной терапии рака почки

Сорафениб проявил себя — наряду с сунитинибом — как одно из наиболее многообещающих средств таргетной терапии почечно-клеточного рака . В одном из исследований II фазы, включавшем как первичных больных метастатическим раком почки, так и больных с прогрессированием заболевания после первичного лечения, пациенты проходили 12-недельный курс лечения сорафенибом с последующей рандомизацией для продолжения терапии сорафенибом или плацебо . Непрерывное лечение сорафенибом существенно увеличило период выживаемости без прогрессирования: 24 недели против 6 недель в плацебо-группе; при этом у 70 % отмечалось уменьшение опухоли или стабилизация заболевания уже во время начального 12-недельного периода .

В масштабном исследовании III фазы (903 больных) было выявлено статистически достоверное увеличение среднего периода до прогрессирования по сравнению с плацебо: 5,5 и 2,8 месяцев соответственно. Перерывы в назначении сорафениба наблюдались в 21 % случаев и в основном были вызваны развитием ладонно-подошвенной эритродизэстезии. Выяснилось также, что гематологическая токсичность при терапии сорафенибом возникает существенно реже, чем при приёме сунитиниба . Лимфопения III—IV степени токсичности была отмечена у 13 % больных; в 43 % случаев приём сорафениба сопровождался диареей , в 23 % — тошнотой ; большинство этих побочных явлений были лёгкой и средней степени токсичности с отсутствием кумулирующего эффекта .

Результаты исследований и практики применения сорафениба как средства терапии почечно-клеточного рака позволяют сделать вывод о том, что он существенно увеличивает беспрогрессивную выживаемость, являясь достаточно хорошо переносимым препаратом. Поскольку сорафениб (как и другие известные препараты таргетной терапии) вызывает прежде всего стабилизацию заболевания и значительно реже — полную регрессию опухоли, его использование предполагает длительный (и даже постоянный) приём препарата. Побочные эффекты от его применения могут (как и симптомы самогó заболевания) снижать физическое и эмоциональное благополучие пациентов; поэтому врач должен знать способы профилактики и лечения данных побочных эффектов, оперативно откликаясь на изменения в состоянии больного .

Примечания

Литература

• Алексеев Б. Я., Шегай П. В. // Онкоурология. — 2007. — № 4 . — С. 6—11 .
• Бирюков В. А., Карякин О. Б. // Онкоурология. — 2009. — № 1 . — С. 22—26 .
• Онкоурология. Фармакотерапия без ошибок / Под ред. И. Г. Русакова, В. И. Борисова. — М. : Е-ното, 2014. — 544 с. — ISBN 978-5-906023-07-0 .

Ссылки

• Bayer AG (November 2001).
• на сайте