Interested Article - Орнитинтранскарбамилаза

megan
  • 2020-01-23
  • 1

Орнитинтранскарбамилаза ( OTC ) (также называемая орнитинкарбамоилтрансферазой ) представляет собой фермент ( Шифр КФ ), который катализирует реакцию между (CP) и орнитином (Orn) с образованием цитруллина (Cit) и фосфата (P i ). Схема реакции:

Орнитин + Карбамоилфосфат → Цитруллин + P i .


Существует два класса OTC. Эта статья посвящена анаболическим OTC. Анаболические OTC обеспечивают шестой этап биосинтеза аминокислоты аргинина у прокариот . Также OTC млекопитающих играют важную роль в цикле мочевины , целью которого является улавливание токсичного аммиака и превращение его в мочевину , менее токсичный источник азота , для выведения. Длина полипептидной цепи белка у человека включает 354 аминокислоты, а молекулярная масса составляет — 39935 Да .

Механизм реакции

Механизм реакции:. Аминогруппа боковой цепи орнитина нуклеофильно атакует карбонильный углерод карбамоилфосфата, ( слева) , с образованием тетраэдрического переходного состояния ( середина) . Перегруппировка зарядов освобождает цитруллин и фосфат, ( справа ) .

Структура

Тример ОТС

OTC — это тримерный белок. Есть три активных центра белка, которые расположены в пространстве между мономерами. Связывающий домен карбамоилфосфата находится на N-конце каждого мономера, в то время как C-конец содержит связывающий домен для орнитина. Оба связывающих домена имеют схожую структуру с центральным параллельным β-складчатым листом, ограниченным α-спиралями и петлями . Помимо связывающих доменов, у OTC есть петли SMG. Они закрываются, закрывая сайт связывания, как только оба субстрата связываются. SMG означает консервативный аминокислотный мотив Ser-Met-Gly. После закрытия эти остатки взаимодействуют с L-орнитином. Связывание CP вызывает глобальные конформационные изменения, в то время как связывание L-орнитина только вызывает движение петли SMG для закрытия и изоляции сайта активации .

Активный сайт

Связующие остатки в человеческом мономере OTC. Остатки орнитина (OT) окрашены в пурпурный цвет, остатки связывания карбамоилфосфата (CP) окрашены в темно-синий цвет, а другие остатки, входящие в петлю SMG, окрашены в голубой цвет .
Карбамоилфосфат, расположенный в сайте связывания OTC .

Мотив Ser-Thr-Arg-Thr-Arg из одной субъединицы и His из соседней субъединицы взаимодействуют с фосфатной группой CP для связывания. Первичный азот CP связывается через остатки Gln, Cys и Arg. Карбонильный кислород CP связан остатками Thr, Arg и His .

Аминокислотный состав

OTC растений имеют наибольшее отличие от других ОТС. У них на 50-70 % меньше остатков Leu, в то время как остатков Arg в два раза больше. Количество аминокислот в ОТС варьируется от 322 до 340 остатков. Животные имеют самую высокую плотность Leu, которые обеспечивают pI для животного фермента 6,8, в то время как у растительного фермента pI составляет 7,6 . ОТС крыс, крупного рогатого скота и человека содержат один и тот же C-концевой остаток фенилаланина. С другой стороны, их N-концевые остатки различаются. У крыс в конце Ser, у быка — Asp, у человека — Gly .

Геномика

Ген человека расположен на коротком плече хромосомы X (Xp21.1). Ген расположен в (плюсовой) цепи Ватсона и имеет длину 73 т.п.н. Открытая рамка считывания из 1062 нуклеотидов распределяется между 10 экзонами и девятью интронами. Кодируемый белок имеет длину 354 аминокислоты с прогнозируемой молекулярной массой 39,935 кДа. Посттранскрипционная модификация оставляет зрелый пептид с 322 аминокислотами и массой 36,1 кДа . Белок находится в митохондриальном матриксе. У млекопитающих ОТС экспрессируется в печени и слизистой оболочке тонкого кишечника.

Человеческие мутации

Известно о 341 мутации в человеческих безрецептурных препаратах. 149 из этих мутаций вызывают гипераммониемию в течение первых недель жизни. 70 проявляется гипераммониемией у пациентов мужского пола в более позднем возрасте. Большинство мутаций происходит в известных функциональных мотивах, таких как петля SMG или домены связывания CP .

Дефицит

Мутации в гене OTC могут вызывать дефицит орнитинтранскарбамилазы. Это заболевание классифицируется как нарушение цикла мочевины из-за того, что без обеспечения функции OTC аммиак начинает накапливаться в крови. Накопление аммиака в крови называется гипераммониемией. Поскольку аммиак, хотя и токсичен, но является источником азота для организма, его повышенный уровень вызывает повышение уровня аминокислот, глутамата и аланина. Уровни карбамоилфосфата (CP) начнут падать по мере снижения уровня азота мочевины в крови. Это приведет к тому, что CP переключится на путь синтеза уридинмонофосфата. Оротовая кислота является продуктом этого пути. Повышенный уровень оротовой кислоты в моче может быть индикатором того, что пациент страдает заболеванием, связанным с гипераммониемией.

Дефицит OTC проявляется как в ранней форме, так и в поздней форме.

Ранний дефицит

Ранний дефицит наблюдается у новорожденных. Симптомы нарушения цикла мочевины часто не проявляются до тех пор, пока ребёнок не окажется дома, и не могут быть своевременно обнаружены семьей и лечащим врачом . Симптомы у маленьких детей с гипераммониемией неспецифичны: нежелание есть, проблемы с дыханием, температурой тела, судороги, необычные движения тела (подергивания) и сонливость. По мере накопления аммиака симптомы прогрессируют от сонливости до летаргии, потенциально заканчивающейся комой . Аномальная поза (неконтролируемое движение) и энцефалопатия (повреждение головного мозга) часто связаны со степенью отека центральной нервной системы и давления на ствол мозга . Приблизительно у 50 % новорожденных с тяжелой гипераммониемией возникают судороги .

Поздний дефицит

При более легкой (или частичной) недостаточности ферментов цикла мочевины накопление аммиака может быть вызвано болезнью или стрессом практически в любое время жизни, что приводит к многократному умеренному повышению концентрации аммиака в плазме [Bourrier et al. 1988]. У пациентов с частичным дефицитом ферментов симптомы могут проявляться с задержкой на месяцы или годы. Признаки того, что вы, возможно, страдаете от безрецептурного дефицита или нарушения цикла мочевины, включают «эпизоды бреда, беспорядочное поведение или подавленное сознание, головные боли, рвоту, отвращение к продуктам с высоким содержанием белка и судороги.»

Лечение

Потенциальным средством лечения высокого уровня аммиака является введение бензоата натрия , который соединяется с глицином с образованием гиппурата с одновременным удалением группы аммония. Биотин также играет важную роль в функционировании OTC и в экспериментах на животных было показано, что он снижает интоксикацию аммиаком. Кроме того, было предложено и изучено использование терапевтической гипотермии всего тела в качестве лечения. Считается, что она увеличивает эффективность диализа для извлечения аммиака из организма .

Примечания

  1. ↑ - Ensembl , May 2017
  2. ↑ - Ensembl , May 2017
  3. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. "Biosynthesis and metabolism of arginine in bacteria". Microbiological Reviews . 50 (3): 314—52. September 1986. PMID .
  6. (англ.) .
  7. "Mechanism of inactivation of ornithine transcarbamoylase by Ndelta -(N'-Sulfodiaminophosphinyl)-L-ornithine, a true transition state analogue? Crystal structure and implications for catalytic mechanism". The Journal of Biological Chemistry . 275 (26): 20012—9. June 2000. doi : . PMID .
  8. "The crystal structures of ornithine carbamoyltransferase from Mycobacterium tuberculosis and its ternary complex with carbamoyl phosphate and L-norvaline reveal the enzyme's catalytic mechanism". Journal of Molecular Biology . 375 (4): 1052—63. January 2008. doi : . PMID .
  9. "Substrate-induced conformational change in a trimeric ornithine transcarbamoylase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 94 (18): 9550—5. September 1997. doi : . PMID .
  10. ↑ PDB ; "Crystal structure of human ornithine transcarbamylase complexed with carbamoyl phosphate and L-norvaline at 1.9 A resolution". Proteins . 39 (4): 271—7. June 2000. doi : . PMID .
  11. "Human ornithine transcarbamylase: crystallographic insights into substrate recognition and conformational changes". The Biochemical Journal . 354 (Pt 3): 501—9. March 2001. doi : . PMID .
  12. . Plant Physiology . 96 (1): 262—8. 1991-05-01. doi : . PMID .
  13. "Isolation and characterization of ornithine transcarbamylase from normal human liver". The Journal of Biological Chemistry . 253 (11): 3939—44. June 1978. PMID .
  14. "Ornithine transcarbamylase of rat liver. Kinetic, physical, and chemical properties". The Journal of Biological Chemistry . 254 (20): 10030—6. October 1979. PMID .
  15. "Targeting of pre-ornithine transcarbamylase to mitochondria: definition of critical regions and residues in the leader peptide". Cell . 44 (3): 451—9. February 1986. doi : . PMID .
  16. "Mutations and polymorphisms in the human ornithine transcarbamylase (OTC) gene". Human Mutation . 27 (7): 626—32. July 2006. doi : . PMID .
  17. . Genetics Home Reference . National Library of Medicine, U.S. Department of Health & Human Services. Дата обращения: 3 марта 2019. 26 сентября 2020 года.
  18. . Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program . National Institutes of Health, U.S. Department of Health & Human Services. Дата обращения: 3 марта 2019. 6 марта 2019 года.
  19. "Effect of biotin on ammonia intoxication in rats and mice". Journal of Gastroenterology . 30 (3): 351—5. June 1995. doi : . PMID .
  20. "Feasibility of adjunct therapeutic hypothermia treatment for hyperammonemia and encephalopathy due to urea cycle disorders and organic acidemias". Molecular Genetics and Metabolism . 109 (4): 354—9. August 2013. doi : . PMID .

Дальнейшее чтение

  • Tuchman M, Plante RJ (1995). "Mutations and polymorphisms in the human ornithine transcarbamylase gene: mutation update addendum". Human Mutation . 5 (4): 293—5. doi : . PMID .
  • Tuchman M (1993). "Mutations and polymorphisms in the human ornithine transcarbamylase gene". Human Mutation . 2 (3): 174—8. doi : . PMID .
  • Matsuda I, Tanase S (September 1997). "The ornithine transcarbamylase (OTC) gene: mutations in 50 Japanese families with OTC deficiency". American Journal of Medical Genetics . 71 (4): 378—83. doi : . PMID .
  • Wakabayashi Y (July 1998). "Tissue-selective expression of enzymes of arginine synthesis". Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care . 1 (4): 335—9. doi : . PMID .
  • Tuchman M, Jaleel N, Morizono H, Sheehy L, Lynch MG (February 2002). "Mutations and polymorphisms in the human ornithine transcarbamylase gene". Human Mutation . 19 (2): 93—107. doi : . PMID .
  • Feldmann D, Rozet JM, Pelet A, Hentzen D, Briand P, Hubert P, Largilliere C, Rabier D, Farriaux JP, Munnich A (July 1992). . Journal of Medical Genetics . 29 (7): 471—5. PMC . PMID .
  • Tuchman M, Holzknecht RA, Gueron AB, Berry SA, Tsai MY (November 1992). . Pediatric Research . 32 (5): 600—4. doi : . PMID .
  • Dawson SJ, White LA (May 1992). "Treatment of Haemophilus aphrophilus endocarditis with ciprofloxacin". The Journal of Infection . 24 (3): 317—20. doi : . PMID .
  • Suess PJ, Tsai MY, Holzknecht RA, Horowitz M, Tuchman M (June 1992). "Screening for gene deletions and known mutations in 13 patients with ornithine transcarbamylase deficiency". Biochemical Medicine and Metabolic Biology . 47 (3): 250—9. doi : . PMID .
  • Grompe M, Caskey CT, Fenwick RG (February 1991). . American Journal of Human Genetics . 48 (2): 212—22. PMC . PMID .
  • Hentzen D, Pelet A, Feldman D, Rabier D, Berthelot J, Munnich A (December 1991). . Human Genetics . 88 (2): 153—6. doi : . PMID .
  • Strautnieks S, Rutland P, Malcolm S (December 1991). . Journal of Medical Genetics . 28 (12): 871—4. doi : . PMC . PMID .
  • Carstens RP, Fenton WA, Rosenberg LR (June 1991). . American Journal of Human Genetics . 48 (6): 1105—14. PMC . PMID .
  • Hata A, Matsuura T, Setoyama C, Shimada K, Yokoi T, Akaboshi I, Matsuda I (May 1991). . Human Genetics . 87 (1): 28—32. doi : . PMID .
  • Legius E, Baten E, Stul M, Marynen P, Cassiman JJ (August 1990). "Sporadic late onset ornithine transcarbamylase deficiency in a boy with somatic mosaicism for an intragenic deletion". Clinical Genetics . 38 (2): 155—9. doi : . PMID .
  • Finkelstein JE, Francomano CA, Brusilow SW, Traystman MD (June 1990). "Use of denaturing gradient gel electrophoresis for detection of mutation and prospective diagnosis in late onset ornithine transcarbamylase deficiency". Genomics . 7 (2): 167—72. doi : . PMID .
  • Grompe M, Muzny DM, Caskey CT (August 1989). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 86 (15): 5888—92. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  • Lee JT, Nussbaum RL (December 1989). . The Journal of Clinical Investigation . 84 (6): 1762—6. doi : . PMC . PMID .
  • Chu TW, Eftime R, Sztul E, Strauss AW (June 1989). "Synthetic transit peptides inhibit import and processing of mitochondrial precursor proteins". The Journal of Biological Chemistry . 264 (16): 9552—8. PMID .
  • Hata A, Setoyama C, Shimada K, Takeda E, Kuroda Y, Akaboshi I, Matsuda I (July 1989). . American Journal of Human Genetics . 45 (1): 123—7. PMC . PMID .
  • . University of Washington, Seattle (29 апреля 2003).

Ссылки

Источник —

megan
  • 2020-01-23
  • 1
  • Tags:

Same as Орнитинтранскарбамилаза

The title for the last searches