Сигнальные пути MAPK ( англ. mitogen-activated protein kinase — митоген-активируемая протеинкиназа ) — группа мультифункциональных внутриклеточных сигнальных путей , содержащих одну из митоген-активируемых протеинкиназ и контролирующих транскрипцию генов , метаболизм , пролиферацию и подвижность клеток, апоптоз и другие процессы .

Организация

Сигнальные пути MAPK у эукариот консервативны и содержат характерный модуль, состоящий из трёх протеинкиназ. Эти пути активируются внеклеточными сигналами, такими как гормоны , факторы роста , хемокины и нейротрансмиттеры , которые распознаются соответствующими рецепторными тирозинкиназами или рецепторами, ассоциированными с G-белками . Рецепторы активируют ГТФазы семейств Ras и Rho . ГТФазы передают сигнал на модуль, состоящий из киназы киназы митоген-активируемой киназы ( англ. MAPK kinase kinase, MKKK ), которая фосфорилирует и активирует киназу митоген-активируемой киназы ( англ. MAPK kinase, MKK ), которая, в свою очередь, активирует митоген-активируемую киназу. MAPK фосфорилируют белки -мишени по остаткам серина и треонина и таким образом передают сигнал дальше. Кроме киназ, в состав сигнальных путей входят протеинфосфатазы и белки, которые обеспечивают сборку белковых комплексов .

Классификация

У млекопитающих известно 4 основных MAPK-сигнальных пути: пути ERK ( англ. extracellular signal-regulated kinase ), ERK5 ( англ. extracellular signal-regulated kinase 5 ), ( англ. c-Jun N-terminal kinase ) и . Как правило, сигнальные пути ERK отвечают на факторы роста, в то время как JNK и p38 реагируют на внеклеточные стрессовые сигналы. Такие же пути были обнаружены у Drosophila и Caenorhabditis elegans . Однако у млекопитающих эти пути более сложно устроены за счёт того, что MAP-киназы представлены не одним ферментом , а группой близких по структуре ферментов, которые кодируются несколькими генами (например, ERK1, ERK2 и др.). Кроме того, дополнительное разнообразие ферментов порождается альтернативным сплайсингом .

Сигнальный путь ERK

Сигнальный путь ERK (Ras-ERK, MAPK/ERK) относится к ключевым сигнальным кассетам в системе MAPK-сигнальных путей. Своё название путь получил по центральной MAP-киназе ERK, которая представлена двумя близкими по структуре белками, ERK1 и ERK2.

Сигнальный путь ERK может быть активирован в ответ на сигналы, полученные клеткой через рецепторные тирозинкиназы или рецепторы, сопряжённые с G-белками. Около цитоплазматической части таких рецепторов собирается сигнальный комплекс из множества белков, который в конце концов активирует ГТФазу Ras . Ras связывает и активирует киназу киназы MAPK/ERK (MAPK/ERK kinase kinase или MEKK), главными компонентами которой являются белки семейства ( Raf-1 , A-Raf и B-Raf). MEKK фосфорилирует и активирует киназу MAPK/ERK (MAPK/ERK kinase или MEK), представленную двумя компонентами MEK1 и MEK2. MEK1/2 активирует ERK1/2 .

Фосфорилирование ERK1/2 происходит вблизи клеточной мембраны . После этого фермент диффундирует в цитоплазму , где фосфорилирует сигнальные белки, в том числе p90 киназу рибосомального белка S6 (p90 ribosomal S6 kinase или ), а затем в ядро , где он регулирует транскрипцию. ERK1/2 индуцирует транскрипцию ранних генов c-Fos и c-Myc , продукты которых являются факторами транскрипции и обеспечивают транскрипцию поздних генов, ответственных за пролиферацию, выживание и подвижность клеток .

Сигнальный путь ERK принимает участие в активации T-клеток , пролиферации эндотелиальных клеток при ангиогенезе , в регуляции синаптической пластичности и фосфорилировании транскрипционного фактора p53 .

Ингибитор MKP5

Семейство киназ MAPK регулирует различные физиологические и патофизиологические процессы и инактивируется фосфатазами MAPK, включая . Найдена небольшая молекула, которая ингибирует MKP5 за счет связывания с аллостерическим сайтом на этой фосфатазе . Блокирование активности MKP5 может стать средством лечения дистрофических мышечных заболеваний (в том числе мышечной дистрофии Дюшенна от которой в настоящее время нет лечения), поскольку при этом происходит ингибирование пути передачи сигналов TGF-β , который приводит к фиброзу при дистрофическом мышечном заболевании.

Примечания