Interested Article - Гефитиниб

Гефитиниб ( лат. Gefitinib ) (ZD1839) — онкологический лекарственный препарат, применяемый в терапии рака лёгкого. Препарат был разработан компанией AstraZeneca и распространяется под торговым названием Иресса . По механизму действия является EGFR-ингибитором, препятствует прохождению сигнала от EGFR вниз по каскаду.

Механизм действия

Гефитиниб является ингибитором первого поколения киназного домена белка EGFR. Этот белок играет важную роль и является первым звеном MAPK- и JNK-сигнальных каскадов отвечающих за ингибирование апоптоза и пролиферацию. В норме EGFR активируется через взаимодействие с эпидермальным фактором роста и последующей димеризацией. Мутации в киназном домене EGFR (L858R, ex19del) трансформируют киназный домен в перманентно активный, не нуждающийся в факторе роста для активации. Это, в свою очередь, приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации.

Гефитиниб конкурирует с натуральным лигандом АТФ за АТФ-связывающий сайт киназного домена, препятствуя фосфорилированию белка RAS ниже по каскаду.

Применение

Впервые препарат был зарегистрирован в Японии в 2002 году.

Изначально в США гефитиниб применялся для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких , если терапия препаратами платины и доцетакселом не дала результатов. Препарат был отозван в 2005 году из-за недоказанности того что он увеличивает выживаемость пациентов. В 2015 году FDA одобрило использование гефитиниба в качестве препарата первой линии терапии для пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR: L858R или ex19del. Наличие мутаций должно быть подтверждено тестом, одобренным FDA.

В Европе препарат был зарегистрирован в 2009 году для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR.

В России оригинальный препарат зарегистрирован в 2009 году для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR. Регистрационный номер - П N016075/01. Препарат входит в перечень ЖНВЛП .

Клинические исследования

Эффективность и безопасность гефитиниба в качестве первой линии терапии для пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком легких, содержащим мутации в EGFR (L858R или ex19del), были продемонстрированы в многоцентровом клиническом исследовании. 106 ранее не пролеченных пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком получали 250 мг гефитиниба ежедневно. Главными метриками эффективности исследования были ORR и DOR. В результате 74 из 106 пациентов ответили на терапию (ORR=69.8%, доверительный интервал 95% 60.5–77.7%). Продолжительность ответа (DOR) - 8.3 месяца, медианное значение progression-free survival - 9.7 месяца (95% CI 8.5–11.0), медианное значение overall survaval - 19.2 месяца.

Фармакокинетика

Данные фармакокинетики
	Здоровые добровольцы	Пациенты
C _max , нг/мл	85	159
t _max , часов	5.0	3
t _1/2 , часов	39.7.	50.5
Биодоступность , %	57	59

90 % гефитиниба связывается с белками плазмы крови, сывороточным альбумином и α1-гликопротеином, в тестах in vitro. Препарат подвержен значительному печеночному метаболизму, главным образом через CYP3A4 .

Побочные эффекты

Данные о побочных эффектах приводятся на основании клинического исследования ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer):

Побочный эффект	Число пациентов
	Гефитиниб (n=1126)		Плацебо (n=562)
	Всего наблюдалось	3 и 4 степень тяжести	Всего наблюдалось	3 и 4 степень тяжести
Сыпь	413	18	56	1
Диарея	309	31	52	5
Тошнота	190	9	90	2
Анорексия	193	26	77	11
Рвота	152	13	56	2
Сухая кожа	128	0	20	0
Запор	108	13	71	10
Зуд	93	4	27	1
Лихорадка	79	7	27	2
Усталость	141	36	71	15
Кашель	75	2	45	4
Одышка	75	35	44	21
Стоматит	68	3	22	1
Кровохарканье	59	5	24	2
Пневмония	44	30	30	15
Боль в области опухоли	39	7	36	3
Отеки конечностей	39	1	33	5
Паронихия	35	1	0	0

Возникновение резистентности

Возникновение мутаций в белке EGFR у пациентов принимающих гефитиниб приводит к резистентности. Самой распространенной мутацией является замена аминокислоты в 790 положении EGFR с треонина на метионин T790M. Гипотетический механизм резистентности состоит в увеличении афинности АТФ и смещения равновесия в сторону связывания с АТФ нежели с гефитинибом.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

Примечания

Plotnikov Alexander , Zehorai Eldar , Procaccia Shiri , Seger Rony. (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. — 2011. — September ( vol. 1813 , no. 9 ). — P. 1619—1633 . — ISSN . — doi : . [ ]
Sako Yasushi , Minoghchi Shigeru , Yanagida Toshio. (англ.) // Nature Cell Biology. — 2000. — 10 February ( vol. 2 , no. 3 ). — P. 168—172 . — ISSN . — doi : . [ ]
↑ Yun Cai-Hong , Boggon Titus J. , Li Yiqun , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Meyerson Matthew , Eck Michael J. (англ.) // Cancer Cell. — 2007. — March ( vol. 11 , no. 3 ). — P. 217—227 . — ISSN . — doi : . [ ]
(англ.) . accessdata.fda.gov . Дата обращения: 1 июня 2022. 31 мая 2022 года.
↑ (англ.) . accessdata.fda.gov . Дата обращения: 1 июня 2022. 21 июня 2022 года.
(англ.) . ema.europa.eu . Дата обращения: 1 июня 2022. 5 ноября 2021 года.
. grls.rosminzdrav.ru . Дата обращения: 1 июня 2022. 1 июня 2022 года.
Douillard J-Y , Ostoros G , Cobo M , Ciuleanu T , McCormack R , Webster A , Milenkova T. (англ.) // British Journal of Cancer. — 2013. — 21 November ( vol. 110 , no. 1 ). — P. 55—62 . — ISSN . — doi : . [ ]
Swaisland Helen C , Smith Robert P , Laight Alison , Kerr David J , Ranson Malcolm , Wilder-Smith Clive H , Duvauchelle Thierry. (англ.) // Clinical Pharmacokinetics. — 2005. — Vol. 44 , no. 11 . — P. 1165—1177 . — ISSN . — doi : . [ ]
Thatcher Nick , Chang Alex , Parikh Purvish , Rodrigues Pereira José , Ciuleanu Tudor , von Pawel Joachim , Thongprasert Sumitra , Tan Eng Huat , Pemberton Kristine , Archer Venice , Carroll Kevin. (англ.) // The Lancet. — 2005. — October ( vol. 366 , no. 9496 ). — P. 1527—1537 . — ISSN . — doi : . [ ]
Yun Cai-Hong , Mengwasser Kristen E. , Toms Angela V. , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Wong Kwok-Kin , Meyerson Matthew , Eck Michael J. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2008. — 12 February ( vol. 105 , no. 6 ). — P. 2070—2075 . — ISSN . — doi : . [ ]