Протромбина́за ( англ. prothrombinase complex ) — сложный комплекс, который состоит из активированных X и V факторов свёртывания , формирующийся на фосфолипидной поверхности мембран тромбоцитов , в присутствии ионов кальция . Катализирует превращение II фактора из неактивной формы ( протромбин ) в активную ( тромбин ).

Формирование протромбиназного комплекса

Формирование протромбиназного комплекса (протромбиназы) происходит на поверхности тромбоцитов . В этом процессе участвуют активированные X и V факторы свёртывания , ионов кальция , анионный тромбоцитарный фосфолипид .

Анионный тромбоцитарный фосфолипид (син.: тромбоцитарный фактор 3; тромбоцитарный тромбопластин; мембранный фосфолипидный фактор) — расположен на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны тромбоцитов, несёт отрицательный заряд (отчего его и называют анионным ) . При повреждении стенки сосудов тромбоциты активируются, а анионный тромбоцитарный фосфолипид экспансируется на наружную поверхность тромбоцитарной мембраны (видимо при ).

После экспансии анионного фосфолипида на наружную поверхность тромбоцитов, в процесс вступают ионы кальция. Последние, будучи способные формировать несколько координационных связей, соединяют между собой анионный тромбоцитарный фосфолипид и протромбин. В N-концевом участке протромбина есть особая аминокислота — (такая аминокислота образуется параллельно с синтезом протромбина в печени в присутствии витамина К ). γ-карбоксиглутамат имеет две , которые соединяются с ионами кальция, а те уже непосредственно связываются с отрицательно заряженным анионным фосфолипидом.

На цитоплазматической мембране имеется ещё специфический рецептор , с которым соединяется активированный V фактор свёртывания. После того, как V фактор прикрепляется к тромбоциту, он уже сам выполняет функцию рецептора, к которому прикрепляется X фактор свёртывания. Тот, в свою очередь, связывается с F-1 ${\displaystyle \cdot }$ 2 фрагментом протромбина и разрезает молекулу протромбина в определённых сайтах.

Таким образом, протромбиназный комплекс представлен четырьмя основными компонентами :

• Анионный тромбоцитарный фосфолипид (тромбоцитарный тромбопластин; тромбоцитарный фактор 3);
• Ионы кальция;
• Активированный фактор X (Стюарта-Прауэра);
• Активированный фактор V (Акцелерин).

Функционирование протромбиназного комплекса

Действие протромбиназного комплекса направлено на протромбин (II фактор свёртывания). Молекула протромбина представляет собой одноцепочечный гликопротеид с молекулярной массой 72 кД . В ней имеется N-концевой участок (свободная аминогруппа) и C-концевой участок (свободная карбоксильная группа). N-концевой участок молекулы содержит γ-карбоксиглутамат, с помощью которой протромбин через ионы кальция прикрепляется к поверхности тромбоцита. Протромбин состоит из двух половин: F-1 ${\displaystyle \cdot }$ 2 (не войдёт впоследствии в состав тромбина) и претромбина (составляет основу будущего тромбина).

После формирования протромбиназы активированный фактор X, входящий в состав протромбиназного комплекса, катализирует расщепление молекулы протромбина в определённых сайтах (см. рис.). В результате освобождается тромбин, который состоит из двух полипептидных цепочек (А и В), соединённых бисульфидной связью.

Исследователям удалось чётко установить сайты в молекуле протромбина, которые разрезаются Х фактором. Их два: один сайт расположен после Arg ²⁷¹ , а другой после Arg ³²⁰ .

Инактивация протромбиназы

Активированный V фактор свёртывания (акцелерин) выполняет функцию посредника , благодаря которому X фактор свёртывания прикрепляется к тромбоциту. Именно на V фактор свёртывания направлен один из основных механизмов инактивации протромбиназного комплекса. Дело в том, что активированный протеин C атакует V фактор и разрезает его молекулу в следующих сайтах: Аrg ³⁰⁶ , Arg ⁵⁰⁶ и Arg ⁶⁷⁹ . . После разрушения фактора V протромбиназный комплекс утрачивает узловое звено и распадается.

В некоторых руководствах указывается, что протромбиназа инактивируется тромбином . Однако, это явление также опосредуется протеином С, так как тромбин активирует протеин С, а он в свою очередь инактивирует саму протромбиназу.

Роль в заболеваниях

К патологическим состояниям может привести дефицит любого из компонентов протромбиназного комплекса. Тем не менее такие состояния крайне редки. Например, дефицит V фактора свёртывания — — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, частота встречаемости 1:1 000 000 . Частота встречаемости дефицита фактора Х также составляет около 1:1 000 000 .

В 1993 году шведский ученый Берн Дальбек ( швед. B.Dahlback ) описал семейную тромбофилию , причиной которой являлась неспособность крови реагировать на уже активированный протеин С. Через год в 1994 году в голландском городе Лейдене профессором Бертиной (R. Bertina et al.) удалось расшифровать патогенез данной тромбофилии. Оказалось, что в гене, кодирующем фактор V, происходит миссенс-мутация G1691A (1691 по счёту нуклеотид, в норме представленный гуанином , заменятся на аденин ), которая приводит к замене аминокислоты в составе проакцелерина R506Q (в 506 положении аргинин меняется на глутамин ). В результате точка приложения инактивационного протена С исчезает и он не в состоянии разрушить фактор V. Поэтому период жизни протромбиназы увеличивается, образуется потенциально больше тромбина, а последний факт говорит о том, что существенно возрастает риск венозных тромбозов. Данную патологию назвали в честь города, где удалось расшифровать патогенез заболевания — «болезнь фактора V Лейден». Данный генетический дефект является самой частой причиной наследственной тромбофилии у жителей европейских стран. Фактор V Лейден отмечается у 3—5 % белого населения, но существуют значительные региональные различия. Так, в Италии мутация встречается редко, а в Греции частота носительства достигает 15 %. Мутация практически не встречается у африканцев, индейцев, китайцев, японцев, в некоторых районах Гренландии.

Лекарственные препараты, действующие на протромбиназу

К данной группе относят препараты, которые способны воздействовать хотя бы на один из компонентов протромбиназного комплекса и изменять тем самым функцию протромбиназы. Такой способностью обладает нефракционированный гепарин (аббр.: НФГ), последний, с помощью антитромбина III, инактивирует активные II и Х факторы свёртывания.

В молекуле антитромбина имеются аргининовые центры (такие же как в фибриногене и протромбине, на которые действуют активные II и Х факторы свёртывания соответственно), к которым присоединяются тромбин и активный Х фактор. Последние, связываясь с антитромбином III, удаляются из кровотока и в свёртывании уже участия не принимают. НФГ присоединяется к лизиновым участкам антитромбина III, что вызывает конформационные изменения в последнем и его активность повышается.

Если нефракционированный гепарин подвергнуть фракционированию, то можно получить фракции высокомолекулярного гепарина и низкомолекулярного гепарина (аббр.: НМГ). Оказалось, что между ними есть, как минимум, два принципиальных отличия:

1. Высокомолекулярный гепарин угнетает преимущественно II фактор, а НМГ — X.
2. НМГ действует более продолжительно.

В последнее время получены очень мелкие фракции гепарина, например, препарат фондапаринукс , который представляет из себя пентосахарид, который связываясь с антитромбином III, угнетает исключительно X фактор свертывания (НМГ хоть и угнетают преимущественно X фактор, но воздействие на тромбин не исключено) .

Примечания

Ссылки

• Видеолекция