Interested Article - G-квадруплексы

elizabeth
  • 2021-03-18
  • 1

G-квадру́плексы ( англ. G-quadruplex, а также G-tetrads или G 4 ) — последовательности нуклеиновых кислот , обогащенные гуанином и способные образовывать структуры из четырёх цепей. Цепи нуклеиновых кислот из гуанозиновых олиго- и полинуклеотидов способны связываться друг с другом при наличии моновалентного катиона небольшого размера, чаще всего — калия. С помощью дифракционного анализа было показано, что такие поли(G)-нити представляют собой новый тип укладки ДНК, четырёхцепочечную спираль, где четыре гуаниновых основания из разных цепей образуют плоскую структуру, удерживаемую парными взаимодействиями G-G (рис. 1). Такие структуры отличаются высокой стабильностью в растворе и называются гуаниновыми (G)-квартетами, или G-тетрадами. Каждый G-квартет скреплен в сумме восемью водородными связями , образованными взаимодействием Уотсон-Криковской стороны одного гуанинового основания с Хугстиновской стороной другого. G-квадруплексы могут быть также образованы короткими олигонуклеотидами с соответствующей последовательностью, которую можно схематически записать как GmXnGmXoGmXpGm, где m — количество гуанинов в G-блоке. Эти гуанины обычно непосредственно задействованы в образовании G-тетрад. Xn, Xo и Xp могут быть комбинацией любых остатков, включая G; такие участки формируют петли между G-тетрадами.

Рис 1. Структура G-квадруплекса. Слева: G-квартет. Справа: G-квадруплекс из трёх квартетов

Источники G-тетрадных мотивов

Нуклеиновые кислоты, содержащие G-тетрадный мотив, чрезвычайно широко представлены во всех открытых на данный момент геномах. Такие мотивы были обнаружены в промоторных регионах , интронах и сайтах переключения в составе последовательности генов иммуноглобулинов , «горячих точках» рекомбинации и др. При анализе генома человека было выявлено более 350 000 последовательностей, теоретически способных принимать конформацию квадруплексов. По-видимому, квадруплексы находятся в динамическом равновесии с другими формами ДНК, например, обычным дуплексом .

Теломерные квадруплексы

G-квартеты также представлены в ДНК на концах эукариотических хромосом, известных как теломеры . Теломерная ДНК представляет собой тандемные повторы коротких поли-G-блоков, которые иногда включают в себя адениловые или тимидиловые нуклеотиды : (GGTTAG)n, или (TTAGGG)n; при этом тип повтора является видозависимым: например, повтор (TTAGGG)n характерен для млекопитающих.

Функция теломер заключается в защите хромосомных концов от нежелательных повреждений в результате рекомбинации или воздействия нуклеаз . Человеческая теломерная ДНК в соматических клетках в среднем составляет 8-10 тысяч пар оснований . Терминальные же 100—200 нуклеотидов с 3'-конца представляют собой однотяжевой «хвост», конформационно ничем не ограниченный. В живых клетках этот «хвост» ассоциирован с белком POt1, в отсутствие же этого белка однотяжевая теломерная ДНК способна складываться и димеризоваться, формируя четырёхцепочечные шпильки, которые могут стабилизироваться формированием гуаниновых тетрад. Другой способ стабилизации такой ДНК — формирование внутримолекулярных G-квартетов путём многократного складывания.

Квадруплексы в промоторных регионах

Ряд участков ДНК в промоторных регионах генов человека способен принимать конформацию квадруплексов, тем самым обеспечивая регуляцию экспрессии генов . К белкам , гены которых могут регулироваться подобным образом, относятся, например, фактор транскрипции с-MYC , нарушение которого часто бывает связано с лимфомой Беркитта , протоонкогены RET , Bcl-2 , c-Kit , фактор роста эндотелия сосудов и др.

Квадруплексы в 5'-нетранслируемой области мРНК

Предполагаемая модель регуляции генов при наличии G-квадруплекса

Биоинформатический анализ генома человека выявил, что около 3 000 мРНК содержат в своей 5'- нетранслируемой области один или несколько квадруплексов . Квадруплекcы, расположенные в 5'-нетранслируемой области, могут участвовать в регуляции экспрессии генов на уровне трансляции . Примерами таких матричных РНК человека являются мРНК рецептора эстрогена , внеклеточной металлопротеиназы , NRAS-протоонкогена и др.

Синтетические квадруплексы

Нуклеиновые кислоты, как и белки, способны к избирательному связыванию различных молекул. Такие способные к специфическому связыванию олигонуклеотиды называют аптамерами . Относительно большой процент аптамеров содержит в своей структуре квадруплекс, который выполняет функцию стабилизации всей молекулы .

На сегодняшний день существует достаточно быстрый и эффективный способ получения ДНК- и РНК-аптамеров, способных связываться с практически любой более-менее крупной молекулой — SELEX . При помощи SELEX за последние 2 десятилетия было создано множество аптамеров, которые можно использовать для детекции различных веществ, а также в качестве основы для разработки лекарственных препаратов .

Примечания

  1. Huppert J. L. , Balasubramanian S. (англ.) // Nucleic acids research. — 2005. — Vol. 33, no. 9 . — P. 2908—2916. — doi : . — . [ ]
  2. Yang D. , Hurley L. H. (англ.) // Nucleosides, nucleotides & nucleic acids. — 2006. — Vol. 25, no. 8 . — P. 951—968. — doi : . — . [ ]
  3. Spender L. C. , Inman G. J. (англ.) // Cancer management and research. — 2014. — Vol. 6. — P. 27—38. — doi : . — . [ ]
  4. Guo K. , Pourpak A. , Beetz-Rogers K. , Gokhale V. , Sun D. , Hurley L. H. (англ.) // Journal of the American Chemical Society. — 2007. — Vol. 129, no. 33 . — P. 10220—10228. — doi : . — . [ ]
  5. Agrawal P. , Lin C. , Mathad R. I. , Carver M. , Yang D. (англ.) // Journal of the American Chemical Society. — 2014. — Vol. 136, no. 5 . — P. 1750—1753. — doi : . — . [ ]
  6. Hsu S. T. , Varnai P. , Bugaut A. , Reszka A. P. , Neidle S. , Balasubramanian S. (англ.) // Journal of the American Chemical Society. — 2009. — Vol. 131, no. 37 . — P. 13399—13409. — doi : . — . [ ]
  7. Sun D. , Liu W. J. , Guo K. , Rusche J. J. , Ebbinghaus S. , Gokhale V. , Hurley L. H. (англ.) // Molecular cancer therapeutics. — 2008. — Vol. 7, no. 4 . — P. 880—889. — doi : . — . [ ]
  8. Bugaut A., Balasubramanian S. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2012. — doi : . — .
  9. ↑ Kumari S. , Bugaut A. , Huppert J. L. , Balasubramanian S. (англ.) // Nature chemical biology. — 2007. — Vol. 3, no. 4 . — P. 218—221. — doi : . — . [ ]
  10. Bugaut A. , Balasubramanian S. (англ.) // Nucleic acids research. — 2012. — Vol. 40, no. 11 . — P. 4727—4741. — doi : . — . [ ]
  11. Balkwill G. D. , Derecka K. , Garner T. P. , Hodgman C. , Flint A. P. , Searle M. S. (англ.) // Biochemistry. — 2009. — Vol. 48, no. 48 . — P. 11487—11495. — doi : . — . [ ]
  12. Morris M. J. , Basu S. (англ.) // Biochemistry. — 2009. — Vol. 48, no. 23 . — P. 5313—5319. — doi : . — . [ ]
  13. Tucker W. O. , Shum K. T. , Tanner J. A. (англ.) // Current pharmaceutical design. — 2012. — Vol. 18, no. 14 . — P. 2014—2026. — . [ ]
  14. Gatto B. , Palumbo M. , Sissi C. (англ.) // Current medicinal chemistry. — 2009. — Vol. 16, no. 10 . — P. 1248—1265. — . [ ]
  15. Ni X. , Castanares M. , Mukherjee A. , Lupold S. E. (англ.) // Current medicinal chemistry. — 2011. — Vol. 18, no. 27 . — P. 4206—4214. — . [ ]

Литература

Книги

  • Lucy W. Barrett, Sue Fletcher, Steve D. Wilton. . — SpringerBriefs in Biochemistry and Molecular Biology, 2013. — 57 p. — ISBN 978-3-0348-0679-4 .

Статьи

  • Решетников РВ, Копылов АМ, Головин АВ. // Acta Naturae : журнал. — 2010. — Т. 2 , № 4 . — С. 80—89 . (недоступная ссылка)
  • Guédin A., Gros J., Alberti P., Mergny J. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2010. — Vol. 32 , no. 21 . — P. 7858—7868 . — doi : .
  • Johnson J.E., Smith J.S., Kozak M.L., Johnson F.B. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — Vol. 90 , no. 8 . — P. 1250—1263 . — doi : . — . — PMC .
  • Huppert JL and Balasubramanian S. (неопр.) // NAR. — 2005. — Т. 33 , № 9 . — С. 2908—2916 . — doi : . — . — PMC .
  • Todd A.K., Johnston M., Neidle S. (неопр.) // NAR. — 2005. — Т. 33 , № 9 . — С. 2901—2907 . — doi : . — . — PMC .
  • Burge S., Parkinson G.N., Hazel P., Todd A.K., Neidle S. (неопр.) // NAR. — 2006. — Т. 34 , № 19 . — С. 5402—5415 . — doi : . — . — PMC .
  • Siddiqui-Jain A., Grand C.L., Bearss D.J., Hurley L.H. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2002. — Vol. 99 , no. 18 . — P. 11593—11598 . — doi : . — . — PMC .
  • Rawal P., Kummarasetti V.B., Ravindran J., Kumar N., Halder K., Sharma R., Mukerji M., Das S.K., Chowdhury S. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — Vol. 16 , no. 5 . — P. 644—655 . — doi : . — . — PMC .
  • Xu Hou, Wei Guo, Fan Xia, Fu-Qiang Nie, Hua Dong, Ye Tian, Liping Wen, Lin Wang, Liuxuan Cao, Yang Yang, Jianming Xue, Yanlin Song, Yugang Wang, Dongsheng Liu, and Lei Jiang. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2009. — Vol. 131 , no. 22 . — P. 7800—7805 . — doi : . — .
  • (неопр.) / Neidle & Balasubramanian. — 2006. — ISBN 0-85404-374-8 . от 30 сентября 2007 на Wayback Machine
Источник —

elizabeth
  • 2021-03-18
  • 1
  • Tags:

Same as G-квадруплексы

The title for the last searches