Interested Article - Каспаза 8

belle
  • 2020-04-19
  • 1

Каспаза 8 ( англ. Caspase 8 , сокр. CASP8 ) — протеолитический фермент (КФ ), одна из каспаз , кодируется одноимённым геном , который у человека локализован на коротком плече (p-плече) 2-ой хромосомы . Является экзекуторной (эффекторной) каспазой. Скорее всего, действует на каспазу 3 . Ортологи CASP8 были идентифицированы у многочисленных видов млекопитающих, для которых имеются полные данные генома. Эти уникальные ортологи также присутствуют у птиц.

Длина полипептидной цепи белка составляет 479 аминокислотных остатков, а молекулярная масса — 55 391 Да .

Функции

Ген CASP8 кодирует белок семейства цистеин-аспарагиновой кислоты протеазы (каспазы). Последовательная активация каспаз играет центральную роль в фазе выполнения клеточного апоптоза . Каспазы существуют в виде неактивных проферментов, состоящих из продомена, большой субъединицы протеазы и небольшой субъединицы. Активация каспаз требует протеолитического процессинга на консервативных внутренних аспарагиновых остатках для генерации гетеродимерного фермента, состоящего из больших и малых субъединиц. Этот белок участвует в запрограммированной гибели клеток, вызванного активацией Fas-рецептора и различными апоптотическими стимулами. Предполагается что N-концевой FADD-подобный эффекторный домен смерти этого белка может взаимодействовать с Fas-взаимодействующим белком FADD. Этот белок был обнаружен в нерастворимой фракции поражённой области мозга у пациентов с болезнью Хантингтона , но не у пациентов с нормальным контролем, что указывает на роль в нейродегенеративных заболеваниях . Было описано много альтернативно сплайсированных вариантов транскрипта, кодирующих разные изоформы, хотя не у всех вариантов были определены их полноразмерные последовательности .

Клиническое значение

Очень редкие генетические нарушения иммунной системы могут быть вызваны мутациями в этом гене. Данное заболевание, называемое CEDS (сокращение от Caspase eight deficiency state ), расшифровывается как «состояние дефицита каспазы восемь». CEDS имеет признаки, сходные с ALPS (Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром), ещё одним генетическим заболеванием апоптоза, с добавлением иммунодефицитного фенотипа. Таким образом, клинические проявления включают спленомегалию и лимфаденопатию , в дополнение к рецидивирующим синопульмональным инфекциям, рецидивирующей слизисто-герпесвирусной инфекции, персистирующим бородавкам, контагиозному моллюску и гипогаммаглобулинемии. Иногда в паренхиматозных органах наблюдается лимфоцитарное инфильтративное заболевание, но аутоиммунитет минимален, и у пациентов с CEDS не наблюдается лимфом . CEDS наследуется по аутосомно-рецессивному типу .

Клинический фенотип пациентов с CEDS представлял собой парадокс, поскольку каспаза 8 считалась главным образом проапоптотической протеазой, которая в основном участвовала в передаче сигнала от рецепторов смерти семейства рецепторов фактора некроза опухолей , таких как Fas . Дефект активации лимфоцитов и защитного иммунитета позволяет предположить, что каспаза 8 выполняет дополнительные сигнальные функции в лимфоцитах. Дальнейшая работа показала, что каспаза 8 необходима для индукции транскрипционного фактора «ядерного фактора κB» ( NF-κB ) после стимуляции через антигенные рецепторы, Fc-рецепторы или Toll-подобные рецепторы 4 в T, B-лимфоцитах и NK-клетках .

Биохимическими методами было обнаружено, что каспаза 8 входит в комплекс ингибитора киназы NF-κB (IKK) с восходящим адаптерным комплексом Bcl10-MALT1 (слизистая оболочка лимфатической ткани), это имеет решающее значение для индукции ядерной транслокации NF-κB. Более того, биохимическая форма каспазы 8 различалась по двум путям. Для пути смерти зимоген каспазы 8 расщепляется на субъединицы, которые собираются для формирования зрелого высокоактивного гетеротетрамера каспазы, тогда как для пути активации зимоген, по-видимому, остаётся интактным, возможно, для ограничения его протеолитической функции, но усиливается его способность в качестве адаптерного белка .

Взаимодействие

Каспаза 8 взаимодействует со следующими белками:

Метаболические карты

Сигнальный путь TNF-R1. Пунктирные серые линии представляют несколько ступеней.
Обзор путей трансдукции сигналов, участвующих в апоптозе .

Примечания

  1. ↑ - Ensembl , May 2017
  2. ↑ - Ensembl , May 2017
  3. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. . (недоступная ссылка)
  6. (англ.) . Дата обращения: 19 октября 2019. 29 августа 2017 года.
  7. . 11 мая 2009 года.
  8. ↑ Chun H. J., Zheng L., Ahmad M., Wang J., Speirs C. K., Siegel R. M., Dale J. K., Puck J., Davis J., Hall C. G., Skoda-Smith S., Atkinson T. P., Straus S. E., Lenardo M. J. Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8 mutations lead to human immunodeficiency (англ.) // Nature : journal. — 2002. — Vol. 419 , no. 6905 . — P. 395—399 . — doi : . — .
  9. Ng F. W., Nguyen M., Kwan T., Branton P. E., Nicholson D. W., Cromlish J. A., Shore G. C. p28 Bap31, a Bcl-2/Bcl-XL- and procaspase-8-associated protein in the endoplasmic reticulum (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1997. — October ( vol. 139 , no. 2 ). — P. 327—338 . — doi : . — . — PMC .
  10. ↑ Gajate C., Mollinedo F. Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2005. — March ( vol. 280 , no. 12 ). — P. 11641—11647 . — doi : . — .
  11. ↑ Guo Y., Srinivasula S. M., Druilhe A., Fernandes-Alnemri T., Alnemri E. S. Caspase-2 induces apoptosis by releasing proapoptotic proteins from mitochondria (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2002. — April ( vol. 277 , no. 16 ). — P. 13430—13437 . — doi : . — .
  12. Poulaki V., Mitsiades N., Romero M. E., Tsokos M. Fas-mediated apoptosis in neuroblastoma requires mitochondrial activation and is inhibited by FLICE inhibitor protein and Bcl-2 (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2001. — June ( vol. 61 , no. 12 ). — P. 4864—4872 . — .
  13. ↑ Micheau O., Tschopp J. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes (англ.) // Cell : journal. — Cell Press , 2003. — July ( vol. 114 , no. 2 ). — P. 181—190 . — doi : . — .
  14. ↑ Shu H. B., Halpin D. R., Goeddel D. V. Casper is a FADD- and caspase-related inducer of apoptosis (англ.) // Immunity : journal. — Cell Press , 1997. — June ( vol. 6 , no. 6 ). — P. 751—763 . — doi : . — .
  15. Goltsev Y. V., Kovalenko A. V., Arnold E., Varfolomeev E. E., Brodianskii V. M., Wallach D. CASH, a novel caspase homologue with death effector domains (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1997. — August ( vol. 272 , no. 32 ). — P. 19641—19644 . — doi : . — .
  16. ↑ Srinivasula S. M., Ahmad M., Ottilie S., Bullrich F., Banks S., Wang Y., Fernandes-Alnemri T., Croce C. M., Litwack G., Tomaselli K. J., Armstrong R. C., Alnemri E. S. FLAME-1, a novel FADD-like anti-apoptotic molecule that regulates Fas/TNFR1-induced apoptosis (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1997. — July ( vol. 272 , no. 30 ). — P. 18542—18545 . — doi : . — .
  17. Micheau O., Thome M., Schneider P., Holler N., Tschopp J., Nicholson D. W., Briand C., Grütter M. G. The long form of FLIP is an activator of caspase-8 at the Fas death-inducing signaling complex (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2002. — November ( vol. 277 , no. 47 ). — P. 45162—45171 . — doi : . — .
  18. Han D. K., Chaudhary P. M., Wright M. E., Friedman C., Trask B. J., Riedel R. T., Baskin D. G., Schwartz S. M., Hood L. MRIT, a novel death-effector domain-containing protein, interacts with caspases and BclXL and initiates cell death (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1997. — October ( vol. 94 , no. 21 ). — P. 11333—11338 . — doi : . — . — PMC .
  19. Roth W., Stenner-Liewen F., Pawlowski K., Godzik A., Reed J. C. Identification and characterization of DEDD2, a death effector domain-containing protein (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2002. — March ( vol. 277 , no. 9 ). — P. 7501—7508 . — doi : . — .
  20. ↑ Srinivasula S. M., Ahmad M., Fernandes-Alnemri T., Litwack G., Alnemri E. S. Molecular ordering of the Fas-apoptotic pathway: the Fas/APO-1 protease Mch5 is a CrmA-inhibitable protease that activates multiple Ced-3/ICE-like cysteine proteases (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1996. — December ( vol. 93 , no. 25 ). — P. 14486—14491 . — doi : . — . — PMC .
  21. Cowling V., Downward J. Caspase-6 is the direct activator of caspase-8 in the cytochrome c-induced apoptosis pathway: absolute requirement for removal of caspase-6 prodomain (англ.) // Cell Death Differ. : journal. — 2002. — October ( vol. 9 , no. 10 ). — P. 1046—1056 . — doi : . — .
  22. Zhan Y., Hegde R., Srinivasula S. M., Fernandes-Alnemri T., Alnemri E. S. Death effector domain-containing proteins DEDD and FLAME-3 form nuclear complexes with the TFIIIC102 subunit of human transcription factor IIIC (англ.) // Cell Death Differ. : journal. — 2002. — April ( vol. 9 , no. 4 ). — P. 439—447 . — doi : . — .
  23. Alcivar A., Hu S., Tang J., Yang X. DEDD and DEDD2 associate with caspase-8/10 and signal cell death (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — January ( vol. 22 , no. 2 ). — P. 291—297 . — doi : . — .
  24. Stegh A. H., Schickling O., Ehret A., Scaffidi C., Peterhänsel C., Hofmann T. G., Grummt I., Krammer P. H., Peter M. E. DEDD, a novel death effector domain-containing protein, targeted to the nucleolus (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1998. — October ( vol. 17 , no. 20 ). — P. 5974—5986 . — doi : . — . — PMC .
  25. ↑ Oshima S., Turer E. E., Callahan J. A., Chai S., Advincula R., Barrera J., Shifrin N., Lee B., Benedict Yen T. S., Yen B., Woo T., Malynn B. A., Ma A. ABIN-1 is a ubiquitin sensor that restricts cell death and sustains embryonic development (англ.) // Nature : journal. — 2009. — February ( vol. 457 , no. 7231 ). — P. 906—909 . — doi : . — . — PMC .
  26. Henshall D. C., Araki T., Schindler C. K., Shinoda S., Lan J. Q., Simon R. P. Expression of death-associated protein kinase and recruitment to the tumor necrosis factor signaling pathway following brief seizures (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — September ( vol. 86 , no. 5 ). — P. 1260—1270 . — doi : . — .
  27. Boldin M. P., Goncharov T. M., Goltsev Y. V., Wallach D. Involvement of MACH, a novel MORT1/FADD-interacting protease, in Fas/APO-1- and TNF receptor-induced cell death (англ.) // Cell : journal. — Cell Press , 1996. — June ( vol. 85 , no. 6 ). — P. 803—815 . — doi : . — .
  28. Thomas L. R., Stillman D. J., Thorburn A. Regulation of Fas-associated death domain interactions by the death effector domain identified by a modified reverse two-hybrid screen (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2002. — September ( vol. 277 , no. 37 ). — P. 34343—34348 . — doi : . — .
  29. ↑ MacFarlane M., Ahmad M., Srinivasula S. M., Fernandes-Alnemri T., Cohen G. M., Alnemri E. S. Identification and molecular cloning of two novel receptors for the cytotoxic ligand TRAIL (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1997. — October ( vol. 272 , no. 41 ). — P. 25417—25420 . — doi : . — .
  30. Gervais F. G., Singaraja R., Xanthoudakis S., Gutekunst C. A., Leavitt B. R., Metzler M., Hackam A. S., Tam J., Vaillancourt J. P., Houtzager V., Rasper D. M., Roy S., Hayden M. R., Nicholson D. W. Recruitment and activation of caspase-8 by the Huntingtin-interacting protein Hip-1 and a novel partner Hippi (англ.) // Nat. Cell Biol. : journal. — 2002. — February ( vol. 4 , no. 2 ). — P. 95—105 . — doi : . — .
  31. Koseki T., Inohara N., Chen S., Núñez G. ARC, an inhibitor of apoptosis expressed in skeletal muscle and heart that interacts selectively with caspases (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1998. — April ( vol. 95 , no. 9 ). — P. 5156—5160 . — doi : . — . — PMC .
  32. Kitsberg D., Formstecher E., Fauquet M., Kubes M., Cordier J., Canton B., Pan G., Rolli M., Glowinski J., Chneiweiss H. Knock-out of the neural death effector domain protein PEA-15 demonstrates that its expression protects astrocytes from TNFalpha-induced apoptosis (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1999. — October ( vol. 19 , no. 19 ). — P. 8244—8251 . — doi : . — .
  33. Condorelli G., Vigliotta G., Cafieri A., Trencia A., Andalò P., Oriente F., Miele C., Caruso M., Formisano P., Beguinot F. PED/PEA-15: an anti-apoptotic molecule that regulates FAS/TNFR1-induced apoptosis (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1999. — August ( vol. 18 , no. 31 ). — P. 4409—4415 . — doi : . — .
  34. Chaudhary P. M., Eby M. T., Jasmin A., Kumar A., Liu L., Hood L. Activation of the NF-kappaB pathway by caspase 8 and its homologs (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — September ( vol. 19 , no. 39 ). — P. 4451—4460 . — doi : . — .
  35. Bertrand M. J., Milutinovic S., Dickson K. M., Ho W. C., Boudreault A., Durkin J., Gillard J. W., Jaquith J. B., Morris S. J., Barker P. A. cIAP1 and cIAP2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1 ubiquitination (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — June ( vol. 30 , no. 6 ). — P. 689—700 . — doi : . — .
  36. Leo E., Deveraux Q. L., Buchholtz C., Welsh K., Matsuzawa S., Stennicke H. R., Salvesen G. S., Reed J. C. TRAF1 is a substrate of caspases activated during tumor necrosis factor receptor-alpha-induced apoptosis (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2001. — March ( vol. 276 , no. 11 ). — P. 8087—8093 . — doi : . — .

См. также

Источник —

belle
  • 2020-04-19
  • 1
  • Tags:

Same as Каспаза 8

The title for the last searches