Interested Article - IRE (биология)

Последовательность и предсказанная вторичная структура IRE

Железозави́симый элеме́нт ( англ. Iron response element, IRE ) — особый регуляторный элемент, содержащийся в 5′-нетранслируемой области мРНК белков , как правило, участвующих в метаболизме железа . Наиболее известным белком, мРНК которого содержит IRE, является ферритин , связывающий Fe ³⁺ . Регуляция, осуществляемая IRE, зависит от концентрации железа в клетке. IRE встречаются у самых разнообразных эукариот, но мало представлены среди растений .

Механизм действия

IRE имеется в 5′-UTR мРНК таких белков, как ферритин , , эритроид-специфичная синтаза аминолевулиновой кислоты (эритроцитарная форма eALAS или ALAS2), митохондриальная аконитаза , , ( англ. divalent metal transporter 1 (DMT1) ) . Обычно белки, чьи мРНК содержат IRE, участвуют в метаболизме железа, но есть и исключения. Так, IRE есть в мРНК гена уже упоминавшейся аконитазы ; гена CDC42BPA, кодирующего киназу , задействованную в реорганизации цитоскелета ; гена EPAS1, кодирующего транскрипционный фактор , участвующий в кислородозависимой регуляции некоторых генов ; гена CDC14A, кодирующего фосфатазу , участвующую в контроле клеточного цикла и взаимодействующую с интерфазными центросомами .

У ферритиновой мРНК IRE представляет собой последовательность длиной 28 нуклеотидов в 5′-UTR, имеющую тенденцию к образованию «дефектной» шпильки , то есть шпильки с выпетливаниями. Кроме того, последовательности, соседствующие с IRE с обеих сторон, взаимно комплементарны и формируют стеблевую структуру ( англ. flanking region, FL ), так что IRE оказывается частью длинной составной шпильки, которая может укладываться в третичную структуру . Эта шпилька находится вблизи кэпа (на расстоянии около 10 нуклеотидов ), и в стабилизированном виде она препятствует посадке на мРНК малой рибосомной субъединицы и, таким образом, блокирует инициацию трансляции .

IRE ферритина способен связываться с особым белком — ( англ. IRE-binding protein ). Этот белок оказывает репрессирующее действие на трансляцию, поскольку стабилизирует вышеописанную шпильку вблизи кэпа. Так происходит только в отсутствие Fe ³⁺ . В присутствии же Fe ³⁺ сродство этого белка к шпильке снижается, шпилька дестабилизируется и становится доступной для рибосомы. В результате начинается трансляция, и образующийся ферритин начинает связывать избыток Fe ³⁺ .

Пространственная структура аконитазы . Виден железосерный кластер

Репрессорный белок IRE-BP оказался идентичен аконитазе ( фермент цикла Кребса , превращающий цитрат в изоцитрат ). Этот фермент содержит в своём активном центре железосерный кластер , необходимый для его работы. При недостатке Fe ³⁺ железо-серный кластер разрушается, фермент теряет аконитазную активность и превращается в IRE-BP, который уже способен репрессировать ферритиновую мРНК. Аналогичное явление имеет место в случае мРНК эритроид-специфичной синтазы δ-аминолевулиновой кислоты (eALAS). При этом у мРНК eALAS и ферритина положение IRE относительно 5′-конца эволюционно консервативно: IRE всегда располагается в пределах первых 40 нуклеотидов мРНК, и вставка дополнительных нуклеотидом между IRE и 5′-концом приводит к ослаблению или исчезновению репрессирующего эффекта, что согласуется с описанной выше моделью работы IRE, утверждающей, что шпилька, препятствующая посадке рибосомы, должна находиться рядом с кэпом .

Клиническое значение

Мутации , затрагивающие IRE, могут приводить к появлению болезненных состояний, так как они разрушают нормальную регуляцию экспрессию генов . К числу таких заболеваний относится синдром наследственной гиперферритинемии/катаракты, развивающаяся при нарушениях метаболизма железа . Кроме того, установлено, что трансляция белка- предшественника бета-амилоида также контролируется IRE, причём его IRE тоже способен связываться с IRE-BP, поэтому не исключено, что IRE может играть определённую роль в развитии болезни Альцгеймера .

Примечания

R. Leipuviene & E. C. Theil. (англ.) // Cellular and Molecular Life Sciences : journal. — 2007. — November ( vol. 64 , no. 22 ). — P. 2945—2955 . — doi : . — .
Paul Piccinelli, Tore Samuelsson. // RNA. — 2007. — Т. 13 , № 7 . — С. 952—966 . — doi : .
M. J. Gruer, P. J. Artymiuk & J. R. Guest. The aconitase family: three structural variations on a common theme (англ.) // (англ.) ( : journal. — Cell Press , 1997. — January ( vol. 22 , no. 1 ). — P. 3—6 . — doi : . — .
T. Leung, X. Q. Chen, I. Tan, E. Manser & L. Lim. Myotonic dystrophy kinase-related Cdc42-binding kinase acts as a Cdc42 effector in promoting cytoskeletal reorganization (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1998. — January ( vol. 18 , no. 1 ). — P. 130—140 . — . — PMC .
Amar J. Majmundar, Waihay J. Wong & M. Celeste Simon. Hypoxia-inducible factors and the response to hypoxic stress (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2010. — October ( vol. 40 , no. 2 ). — P. 294—309 . — doi : . — .
J. Bembenek & H. Yu. Regulation of the anaphase-promoting complex by the dual specificity phosphatase human Cdc14a (англ.) // The Journal of biological chemistry : journal. — 2001. — December ( vol. 276 , no. 51 ). — P. 48237—48242 . — doi : . — .
Niels Mailand, Claudia Lukas, Brett K. Kaiser, Peter K. Jackson, Jiri Bartek & Jiri Lukas. Deregulated human Cdc14A phosphatase disrupts centrosome separation and chromosome segregation (англ.) // Nature cell biology : journal. — 2002. — April ( vol. 4 , no. 4 ). — P. 317—322 . — doi : . — .
↑ , с. 413.
, с. 413—414.
, p. 19.
Rogers, Jack T.; Bush, Ashley I.; Cho, Hyan-Hee; Smith, Deborah H.; Thomson, Andrew M.; Friedlich, Avi L.; Lahiri, Debomoy K.; Leedman, Peter J.; Huang, Xudong; Cahill, Catherine M. Iron and the translation of the amyloid precursor protein (APP) and ferritin mRNAs: Riboregulation against neural oxidative damage in Alzheimer's disease (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — Vol. 36 , no. 6 . — P. 1282—1287 . — doi : . — . — PMC .