Interested Article - Нибрин

belle
  • 2020-12-11
  • 1

Нибрин ( англ. Nibrin ), также известный как NBN или Nbs1 — белок, кодируемый у человека геном NBN .

Функция

Нибрин — белок, связанный с репарацией двойных разрывов нитей (DSB), которые наносят серьезный ущерб геному. Это белок из 754 аминокислот определен как член NBS1/hMre11/Rad50 (N/M/R, более известный как MRN ), комплексf репарации двойных разрывов цепочки ДНК . Этот комплекс опознаёт повреждение ДНК и быстро перемещаетcя в сайты DSB и формирует ядерные центры. Он также играет важную роль в регуляции сложной деятельности белка (MRN), которая включает конечную обработку как физиологических так и мутагенных двойных разрывов цепочки ДНК (DSB) .

Клеточный отклик на DSB

Клеточный отклик осуществляется с помощью датчиков повреждения, эффекторов репарации повреждений и передачи сигналов. Центральная роль заключается в отведении ATM путём активации сигнализации DSB каскада, фосфорилирования нижерасположенных субстратов, таких как гистоны и NBS1. NBS1 перемещается на сайты DSB взаимодействием доменов /BRCT с фосфорилированным гистоном H2AX. После взаимодействия с С-концевым связывающим нибрин доменом h Mre11 , hMre11 и h Rad50 перемещаются из цитоплазмы в ядро, затем на сайты DSB. В конце концов, перемещаются в N/M/R, где они сосредотачиваются на месте повреждения .

Двойные разрывы нитей (DSB)

DSB происходят во время V(D)J рекомбинации в период раннего развития B и Т-клеток. Это момент, когда клетки иммунной системы развиваются и DSB происходят при развитии лимфоидных клеток. DSB также происходят при переключении класса иммуноглобулина в зрелых В-клетках . Чаще, однако, DSB вызываются мутагенными агентами, такими как радиомиметические химические вещества и ионизирующее излучение (IR).

Мутации DSB

Как уже упоминалось, DSB приводят к серьезным повреждениям ДНК . Мутации, вызывающие дефекты репарации DSB, как правило, накапливают не-репарированные DSB. Одна из таких мутаций связана с синдромом повреждения Неймегена (NBS), болезнью радиационной гиперчувствительности . Это редкое наследственное аутосомно-рецессивное условие хромосомной нестабильности . Оно связано с мутациями в экзонах 6-10 в гене NBS1, что приводит к усечению белка . Характеристики NBS включают микроцефалию, черепно-мозговые характеристики, , нарушение полового созревания, иммунодефицитные /повторяющиеся инфекционные заболевания и предрасположенность к раку . Это предрасположенность к раку может быть связана с DSB, происходящей при развитии лимфоидных клеток.

Рождаемость

Два взрослых сиблинга , оба гетерозиготные для двух специфических нонсенс-мутаций NBS1, демонстрируют клеточную чувствительность к радиации , хромосомную нестабильность и дефекты рождаемости , но не дефекты развития , которые обычно присутствуют у других больных NBS . Эти люди, кажется, в первую очередь демонстрируют дефекты в гомологичной рекомбинации , процессе, который аккуратно репарирует двойные разрывы нитей, как в соматических клетках , так и во время мейоза .

Ортологи NBS1 были изучены у мышей и растения Arabidopsis . NBS1 мутантных мышей отображает чувствительность клеток к радиации и бесплодие самок мышей из-за отказа оогенеза . Исследования NBS1 мутантов Arabidopsis показали, что NBS1 играет роль в рекомбинации на ранних стадиях мейоза .

Гиперэкспрессия NBS1 при раке

NBS1 играет важную роль в микрогомологически опосредованном присоединении конца (MMEJ) репарации двойных разрывов ДНК . Это один из 6 ферментов , необходимых для этой склонности к ошибке путей репарации ДНК . NBS1 сверхэкспрессируется в некоторых раковых заболеваниях предстательной железы , при раке головы и шеи и в плоскоклеточном рак полости рта .

Рак очень часто бывает из-за дефицита экспрессии одного или более генов репарации ДНК , но сверхэкспрессия гена репарации ДНК при раке меньше обычной. Например, по крайней мере, 36 ферментов репарации ДНК, при мутационных дефектах в клетках зародышевой линии, вызывают повышенный риск рака (наследственные ) . Точно так же, по крайней мере, 12 генов репарации ДНК, что было установлено, эпигенетически репрессированы в одном или нескольких видах рака . Как правило, недостаточная экспрессия фермента репарации ДНК приводит к увеличению не репарированных повреждений ДНК, которые посредством ошибок репликации , приводят к мутациям и раку. Тем не менее, NBS1 опосредует репарацию MMEJ весьма неточно, так что в этом случае сверхэкспрессия, а не обычная экспрессия, по-видимому, приводит к раку.

Взаимодействия

Нибрин было выявлено, взаимодействует с:

Примечания

  1. . 6 марта 2010 года.
  2. Varon R., Vissinga C., Platzer M., Cerosaletti K.M., Chrzanowska K.H., Saar K., Beckmann G., Seemanová E., Cooper P.R., Nowak N.J., Stumm M., Weemaes C.M., Gatti R.A., Wilson R.K., Digweed M., Rosenthal A., Sperling K., Concannon P., Reis A. Nibrin, a novel DNA double-strand break repair protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome (англ.) // Cell . — Cell Press , 1998. — May ( vol. 93 , no. 3 ). — P. 467—476 . — doi : . — .
  3. Carney J.P., Maser R.S., Olivares H., Davis E.M., Le Beau M., Yates J.R., Hays L., Morgan W.F., Petrini J.H. The hMre11/hRad50 protein complex and Nijmegen breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage response (англ.) // Cell : journal. — Cell Press , 1998. — May ( vol. 93 , no. 3 ). — P. 477—486 . — doi : . — .
  4. . Дата обращения: 12 февраля 2008. 5 февраля 2008 года.
  5. ↑ . Дата обращения: 12 февраля 2008. 8 января 2008 года.
  6. 1 ноября 2006 года.
  7. Kobayashi J. Molecular mechanism of the recruitment of NBS1/hMRE11/hRAD50 complex to DNA double-strand breaks: NBS1 binds to gamma-H2AX through FHA/BRCT domain (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — Vol. 45 , no. 4 . — P. 473—478 . — doi : . — .
  8. Warcoin M., Lespinasse J., Despouy G., Dubois d'Enghien C., Laugé A., Portnoï M.F., Christin-Maitre S., Stoppa-Lyonnet D., Stern M.H. Fertility defects revealing germline biallelic nonsense NBN mutations (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2009. — Vol. 30 , no. 3 . — P. 424—430 . — doi : . — .
  9. ↑ Kang J., Bronson R.T., Xu Y. Targeted disruption of NBS1 reveals its roles in mouse development and DNA repair (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — Vol. 21 , no. 6 . — P. 1447—1455 . — doi : . — . — PMC .
  10. ↑ Waterworth W.M., Altun C., Armstrong S.J., Roberts N., Dean P.J., Young K., Weil C.F., Bray C.M., West C.E. NBS1 is involved in DNA repair and plays a synergistic role with ATM in mediating meiotic homologous recombination in plants (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — Vol. 52 , no. 1 . — P. 41—52 . — doi : . — .
  11. Sharma S., Javadekar S.M., Pandey M., Srivastava M., Kumari R., Raghavan S.C. Homology and enzymatic requirements of microhomology-dependent alternative end joining (англ.) // Cell Death Dis : journal. — 2015. — Vol. 6 . — P. e1697 . — doi : . — .
  12. Berlin A., Lalonde E., Sykes J., Zafarana G., Chu K.C., Ramnarine V.R., Ishkanian A., Sendorek D.H., Pasic I., Lam W.L., Jurisica I., van der Kwast T., Milosevic M., Boutros P.C., Bristow R.G. NBN gain is predictive for adverse outcome following image-guided radiotherapy for localized prostate cancer (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2014. — Vol. 5 , no. 22 . — P. 11081—11090 . — . — PMC .
  13. Yang M.H., Chiang W.C., Chou T.Y., Chang S.Y., Chen P.M., Teng S.C., Wu K.J. Increased NBS1 expression is a marker of aggressive head and neck cancer and overexpression of NBS1 contributes to transformation (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — Vol. 12 , no. 2 . — P. 507—515 . — doi : . — .
  14. Hsu D.S., Chang S.Y., Liu C.J., Tzeng C.H., Wu K.J., Kao J.Y., Yang M.H. Identification of increased NBS1 expression as a prognostic marker of squamous cell carcinoma of the oral cavity (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2010. — Vol. 101 , no. 4 . — P. 1029—1037 . — doi : . — .
  15. ↑ Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013). DNA Damage, DNA Repair and Cancer, New Research Directions in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-51-1114-6 , InTech, от 29 января 2021 на Wayback Machine
  16. ↑ Wang Y., Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge S.J., Qin J. BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2000. — April ( vol. 14 , no. 8 ). — P. 927—939 . — . — PMC .
  17. Kim S.T., Lim D.S., Canman C.E., Kastan M.B. Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1999. — December ( vol. 274 , no. 53 ). — P. 37538—37543 . — doi : . — .
  18. Chiba N., Parvin J.D. Redistribution of BRCA1 among four different protein complexes following replication blockage (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2001. — October ( vol. 276 , no. 42 ). — P. 38549—38554 . — doi : . — .
  19. Zhong Q., Chen C.F., Li S., Chen Y., Wang C.C., Xiao J., Chen P.L., Sharp Z.D., Lee W.H. Association of BRCA1 with the hRad50-hMre11-p95 complex and the DNA damage response (англ.) // Science : journal. — 1999. — July ( vol. 285 , no. 5428 ). — P. 747—750 . — doi : . — .
  20. Kobayashi J., Tauchi H., Sakamoto S., Nakamura A., Morishima K., Matsuura S., Kobayashi T., Tamai K., Tanimoto K., Komatsu K. NBS1 localizes to gamma-H2AX foci through interaction with the FHA/BRCT domain (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 2002. — October ( vol. 12 , no. 21 ). — P. 1846—1851 . — doi : . — .
  21. ↑ Cerosaletti K.M., Concannon P. Nibrin forkhead-associated domain and breast cancer C-terminal domain are both required for nuclear focus formation and phosphorylation (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2003. — June ( vol. 278 , no. 24 ). — P. 21944—21951 . — doi : . — .
  22. ↑ Trujillo K.M., Yuan S.S., Lee E.Y., Sung P. Nuclease activities in a complex of human recombination and DNA repair factors Rad50, Mre11, and p95 (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1998. — August ( vol. 273 , no. 34 ). — P. 21447—21450 . — doi : . — .
  23. Matsuzaki K., Shinohara A., Shinohara M. (англ.) // Genetics : journal. — 2008. — May ( vol. 179 , no. 1 ). — P. 213—225 . — doi : . — . — PMC .
  24. ↑ Desai-Mehta A., Cerosaletti K.M., Concannon P. Distinct functional domains of nibrin mediate Mre11 binding, focus formation, and nuclear localization (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — March ( vol. 21 , no. 6 ). — P. 2184—2191 . — doi : . — . — PMC .
  25. Zhu X.D., Küster B., Mann M., Petrini J.H., de Lange T. Cell-cycle-regulated association of RAD50/MRE11/NBS1 with TRF2 and human telomeres (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2000. — July ( vol. 25 , no. 3 ). — P. 347—352 . — doi : . — .

Литература

  • Kobayashi J., Antoccia A., Tauchi H., Matsuura S., Komatsu K. NBS1 and its functional role in the DNA damage response. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — Vol. 3 , no. 8—9 . — P. 855—861 . — doi : . — .
  • Digweed M., Sperling K. Nijmegen breakage syndrome: clinical manifestation of defective response to DNA double-strand breaks (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — Vol. 3 , no. 8—9 . — P. 1207—1217 . — doi : . — .
  • Matsuura S., Kobayashi J., Tauchi H., Komatsu K. Nijmegen breakage syndrome and DNA double strand break repair by NBS1 complex (англ.) // Adv. Biophys. : journal. — 2004. — Vol. 38 . — P. 65—80 . — doi : . — .
  • Zhang Y., Zhou J., Lim C.U. The role of NBS1 in DNA double strand break repair, telomere stability, and cell cycle checkpoint control (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — Vol. 16 , no. 1 . — P. 45—54 . — doi : . — .

Ссылки

Источник —

belle
  • 2020-12-11
  • 1
  • Tags:

Same as Нибрин

The title for the last searches