Interested Article - Переключение классов антител

megan
  • 2021-06-05
  • 1

Механизм переключения классов антител

Переключе́ние кла́ссов антите́л , или переключе́ние кла́ссов иммуноглобули́нов , или переключе́ние изоти́пов ( англ. immunoglobulin class switching ), — процесс переключения B-лимфоцита (B-клетки) с синтеза антител одного класса на синтез антител другого класса, например, с иммуноглобулинов M ( IgM ) на иммуноглобулины G ( IgG ). В ходе переключения классов константная часть локуса IGH , кодирующего тяжёлую цепь антител, претерпевает изменения, в то время как вариабельный участок остаётся неизменным. Так как вариабельный участок антитела не меняется, его антигенная специфичность остаётся прежней, и антитело продолжает распознавать тот же эпитоп .

Механизм

В кластере генов IGH присутствует несколько генов константных доменов антител, которые экспрессируются в определённой последовательности в комбинации с одним и тем же геном, кодирующим вариабельный домен. У человека гены в кластере IGH располагаются в последовательности: Cμ, Cδ, Cγ3, Cγ1, Cα1, Cγ2, Cγ4, Cε, Cα2, а у мыши — Сμ, Сδ, Сγ3, Сγ1, Сγ2b, Cγ2a, Cε, Cα. Между Cγ1 и Сα1 у человека располагается псевдоген , гомологичный Cε мыши .

Переключение классов происходит в зрелой B-клетке после её активации при участии мембраносвязанной молекулы антитела или B-клеточного рецептора . В результате B-клетка начинает производить антитела другого класса, то есть с другой константной частью тяжёлой цепи, но с тем же вариабельным доменом, который был сформирован за счёт V(D)J-рекомбинации в незрелой B-клетке .

производят антитела классов IgM и IgD , которым соответствуют два первых сегмента тяжёлых цепей в локусе. После активации антигеном B-клетки приступают к пролиферации . Если их поверхностные молекулы CD40 и CD154 или свяжутся с определёнными сигнальными молекулами (при участии T-хелперов ), то в B-клетках происходит переключение классов антител, и они начинают вырабатывать антитела классов IgG, IgA или IgE . Благодаря переключению классов дочерние клетки , происходящие от одной B-клетки, секретируют антитела разных или подтипов (например, IgG1, IgG2 и другие) .

Процесс, ответственный за переключение классов антител, называется рекомбинационным переключением классов ( англ. class switch recombination, CSR ). В ходе CSR некоторые гены локуса тяжёлой цепи антитела удаляются, и образовавшиеся на месте разрывов концы соединяются, в результате чего образуется функциональный участок, кодирующий антитело другого изотипа. , образующиеся при CSR, происходят в районе консервативных нуклеотидных мотивов , называемых участками переключения (S-участками). S-участки имеют последовательности G A G C T или GGGGGT. Переключению предшествует их полимеризация (до 150 повторов). В начале процесса переключения происходит сближение полимерных S-участков и формируется петля, в которую попадают С-гены, расположенные между V-геном и C-геном, который в дальнейшем будет экспрессироваться. По краям петли вносятся два двуцепочечных разрыва по двум S-участкам при участии разнообразных ферментов , среди которых: ( англ. activation-induced (cytidine) deaminase, AID ), , ; они получают доступ к ДНК благодаря предшествующему ремоделированию хроматина . Фрагмент ДНК между двумя S-участками удаляется из хромосомы , в результате чего гены константных доменов тяжёлых цепей μ и δ вырезаются и замещаются соответствующими генами тяжёлых цепей γ-, ε- или α-типа. Сшивание свободных концов ДНК происходит в ходе негомологичного соединения концов , благодаря чему ген вариабельного домена соединяется с геном нужного типа константного домена тяжёлой цепи . Концы ДНК могут быть соединены и без негомологичного соединения концов — путём микрогомологичного соединения концов . За исключением IgD и IgM, в определённый момент времени B-клетка образует антитела только одного класса. Хотя переключение классов в большинстве случаев является результатом перестройки одной хромосомы, в 10—20 % случаев (в зависимости от классов антител) происходят межхромосомные транслокации между гомологичными хромосомами , при которых перемешиваются участки генов тяжёлых цепей с разных аллелей .

Ремоделирование хроматина , доступность S-участков для аппарата транскрипции и , а также сшивание ДНК после внесения разрывов в S-участки находятся под контролем супер энхансера , известного как 3'-регуляторный участок (3'-RR) . В некоторых случаях 3'-RR может сам становиться мишенью AID, и в него вносятся двуцепочечные разрывы, что в итоге приводит к делеции локуса тяжёлой цепи. Этот процесс известен как ( англ. locus suicide recombination, LSR ) .

Как правило, переключение — необратимый процесс, так как ненужные гены C-доменов удаляются в процессе переключения, однако из этого правила известны единичные исключения .

Регуляция

Важнейшую роль в регуляции переключения классов антител играют цитокины , которые секретируют T-хелперы и регуляторные T-клетки . В таблицах ниже представлены сведения о том, как различные цитокины влияют на переключение синтеза определённых классов антител у человека и у мыши, а также указаны T-клетки, которые выделяют эти цитокины .

Таблица 1. Переключение классов у мыши
T-клетки Цитокины Классы антител
IgG1 IgG2a IgG2b IgG3 IgG4 IgE
T h 2 IL-4 ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↑
IL-5 ↑
T h 1 IFNγ ↓ ↑ ↓ ↑ ↓ ↓
Treg TGFβ ↑ ↓ ↑
IL-10 ↑
Таблица 2. Переключение классов у человека
T-клетки Цитокины Классы антител
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE
T h 2 IL-4 ↑ ↓ ↑ ↑
IL-5 ↑
T h 1 IFNγ ↓ ↑ ↓
Treg TGFβ ↓ ↑
IL-10 ↑ ↑

Примечания

  1. , с. 260.
  2. Market Eleonora , Papavasiliou F. Nina. (англ.) // PLoS Biology. — 2003. — 13 October ( vol. 1 , no. 1 ). — P. e16 . — ISSN . — doi : . [ ]
  3. ↑ , с. 261.
  4. Stavnezer J. , Amemiya C. T. (англ.) // Seminars In Immunology. — 2004. — August ( vol. 16 , no. 4 ). — P. 257—275 . — doi : . — . [ ]
  5. Durandy A. (англ.) // European Journal Of Immunology. — 2003. — August ( vol. 33 , no. 8 ). — P. 2069—2073 . — doi : . — . [ ]
  6. Casali P. , Zan H. (англ.) // Nature Immunology. — 2004. — November ( vol. 5 , no. 11 ). — P. 1101—1103 . — doi : . — . [ ]
  7. Lieber M. R. , Yu K. , Raghavan S. C. (англ.) // DNA Repair. — 2006. — 8 September ( vol. 5 , no. 9-10 ). — P. 1234—1245 . — doi : . — . [ ]
  8. Yan C. T. , Boboila C. , Souza E. K. , Franco S. , Hickernell T. R. , Murphy M. , Gumaste S. , Geyer M. , Zarrin A. A. , Manis J. P. , Rajewsky K. , Alt F. W. (англ.) // Nature. — 2007. — 27 September ( vol. 449 , no. 7161 ). — P. 478—482 . — doi : . — . [ ]
  9. Reynaud S. , Delpy L. , Fleury L. , Dougier H. L. , Sirac C. , Cogné M. (англ.) // Journal Of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 2005. — 15 May ( vol. 174 , no. 10 ). — P. 6176—6183 . — doi : . — . [ ]
  10. Laffleur B. , Bardet S. M. , Garot A. , Brousse M. , Baylet A. , Cogné M. (англ.) // Genes And Immunity. — 2014. — July ( vol. 15 , no. 5 ). — P. 341—346 . — doi : . — . [ ]
  11. Pinaud E. , Marquet M. , Fiancette R. , Péron S. , Vincent-Fabert C. , Denizot Y. , Cogné M. (англ.) // Advances In Immunology. — 2011. — Vol. 110 . — P. 27—70 . — doi : . — . [ ]
  12. Péron S. , Laffleur B. , Denis-Lagache N. , Cook-Moreau J. , Tinguely A. , Delpy L. , Denizot Y. , Pinaud E. , Cogné M. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2012. — 18 May ( vol. 336 , no. 6083 ). — P. 931—934 . — doi : . — . [ ]
  13. , с. 262.
  14. Janeway C. A. Jr., Travers P., Walport M., Shlomchik M. J. . — 5th. — (англ.) ( , 2001. — ISBN 978-0-8153-3642-6 .
  15. Male D., Brostoff J., Roth D. B, Roitt I. Immunology. — 7th ed.. — Philadelphia: Mosby Elsevier, 2006. — ISBN 978-0-323-03399-2 .
  16. Shparago N. , Zelazowski P. , Jin L. , McIntyre T. M. , Stuber E. , Peçanha L. M. , Kehry M. R. , Mond J. J. , Max E. E. , Snapper C. M. (англ.) // International Immunology. — 1996. — May ( vol. 8 , no. 5 ). — P. 781—790 . — doi : . — . [ ]
  17. Brière F. , Servet-Delprat C. , Bridon J. M. , Saint-Remy J. M. , Banchereau J. (англ.) // The Journal Of Experimental Medicine. — 1994. — 1 February ( vol. 179 , no. 2 ). — P. 757—762 . — doi : . — . [ ]
  18. Malisan F. , Brière F. , Bridon J. M. , Harindranath N. , Mills F. C. , Max E. E. , Banchereau J. , Martinez-Valdez H. (англ.) // The Journal Of Experimental Medicine. — 1996. — 1 March ( vol. 183 , no. 3 ). — P. 937—947 . — doi : . — . [ ]

Литература

  • Ярилин А. А. Иммунология. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
Источник —

megan
  • 2021-06-05
  • 1
  • Tags:

Same as Переключение классов антител

The title for the last searches