Синдром высвобождения цитокинов ( англ. cytokine release syndrome ) — потенциально угрожающий жизни системный воспалительный ответ организма на определённые лекарственные препараты или инфекции . В качестве последствий применения лекарств также называется инфузионной реакцией , может быть следствием иммунотерапий с моноклональными антителами , биспецифичными антителами и модифицированными T-клетками, приводя к большому выбросу цитокинов целевыми клетками, например, интерлейкина-6 (IL-6), интерферона гамма или других интерферонов , основным же медиатором является IL-6 .

У большинства пациентов синдром высвобождения цитокинов проходит в лёгкой или средней форме и может быть легко вылечен, однако у некоторых могут развиться угрожающие жизни симптомы. Большой выброс цитокинов в кровь может сопровождаться тошнотой , ознобом , лихорадкой , сыпью , головной болью , гипотонией , одышкой и другими симптомами. Исследования показывают, что синдром лечится иммуносупрессией , однако это может ограничить эффективность иммунотерапии, из-за которой возникло осложнение .

В качестве механизма развития тяжёлых вирусных инфекций наподобие гриппа предполагается массированная стимуляция T-клеток , приводящая к цитокиновому шторму , но цитокиновый шторм также наблюдается и в ответ на определённые иммунотерапии . Сам термин «цитокиновый шторм» часто используется взаимозаменяемо с синдромом высвобождения цитокинов, однако данные нарушения имеют разные характеристики, несмотря на схожий . В качестве последствий применения лекарственных препаратов синдром высвобождения цитокинов характеризуется отложенным проявлением симптомов после терапии . При быстром нарастании симптомов, синдром высвобождения цитокинов является цитокиновым штормом .

Классификация

Существуют разные системы классификации синдрома высвобождения цитокинов, вызванного иммунотерапиями, по степеням тяжести . Изначально использовалась классификация , разработанная Национальным институтом онкологии США и являющаяся наиболее часто используемой . Новая шкала была разработана в Пенсильванском университете (Penn), она зависит от легко определяемых клинических проявлений, не зависит от типа поддерживающего лечения и применима как к случаям с задержкой в проявлении симптомов, так и к случаям с их быстрым нарастанием при лечении T-клетками .

Сравнение основных классификаций синдрома высвобождения цитокинов

Степень	Классификация Penn	CTCAE v4.0
1	Лёгкая реакция на терапию. Симптоматическое лечение включает жаропонижающие и противорвотные средства.	Лёгкая реакция на терапию. Инъекции продолжаются, лечение симптомов не уточняется.
2	Средняя реакция. Признаки нарушения работы внутренних органов, для лечения симптомов, включая лихорадку с нейтропенией, требуется госпитализация и внутривенные терапии.	Показано прерывание вызвавшей нарушение терапии. Симптоматическое лечение включает в себя антигистаминные препараты, нестероидные противовоспалительные, внутривенные жидкости и обезболивание. Реакция организма на лечение быстрая.
3	Более тяжёлая реакция. Для лечения симптомов, связанных с нарушением работы внутренних органов, требуется госпитализация. Гипотония лечится внутривенной жидкостной терапией или малыми дозами вазопрессоров. При коагулопатии требуется переливание плазмы крови, криопреципитат или концентрата фибриногена. При гипоксии требуется кислородная терапия .	Продолжительная реакция на терапию, при которой не происходит быстрого улучшения состояния в ответ на лечение и прерывание вызвавшей нарушение терапии. Госпитализация показана в связи с осложнениями, например, почечной недостаточностью и инфильтратами в лёгких.
4	Угрожающие жизни осложнения. Гипотония требует высоких доз вазопрессоров. Гипоксия — механической вентиляции лёгких.	Угрожающие жизни последствия. Требуются вазопрессоры и механическая вентиляция лёгких.

Системы классификации хотя и имеют 4 градации, но их отличия означают, что одного и того же пациента можно лечить разными методами, в зависимости от системы классификации. Соответственно, могут быть отличными исходы лечения, в зависимости от рекомендаций используемой классификации .

Симптомы

Симптомы могут быть различными и варьируются от лёгких гриппоподобных симптомов до тяжёлых проявлений с угрозой для жизни из-за сильного воспалительного ответа . В лёгких случаях симптомы могут включать :

Более тяжёлые случаи характеризуются высокой температурой и гипотонией . При III и IV степенях могут быть сердечно-сосудистые, лёгочные и почечные поражения .

Клиническая картина

Синдром высвобождения цитокинов может проявляться большим разнообразием симптомов. Распространёнными являются респираторные симптомы, что в лёгких случаях может проявляться в виде гриппоподобного заболевания с кашлем и тахипноэ . Однако возможно прогрессирование до острого респираторного дистресс-синдрома с одышкой , гипоксией и двусторонним затемнением на рентгенографических снимках .

В тяжёлых случаях может проявляться гипотонией с высокой температурой и некотролируемым системным воспалением. Возможны шок , требующий применения вазопрессоров, увеличение проницаемости сосудов, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание и полиорганная недостаточность . Также в тяжёлых случаях возможны ассоциированные с синдромом высвобождения цитокинов (англ.) ( или (англ.) ( , при которых может наблюдаться высокая температура, сильное повышение уровня ферритинов и гипертриглицеридемия .

Патогенез

Клинические проявления синдрома высвобождения цитокинов появляются, когда большое количество лимфоцитов или миелоидных клеток начинает высвобождать провоспалительные цитокины . Синдром ассоциируется с применением:

• моноклональных антител к CD3 , CD52 или CD20 , а также суперагониста CD28 — TGN1412 ;
• биспецифичных антител, в частности, для лечения лейкомы ;
• адаптивных иммунотерапий против рака, в особенности модифицированных T-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR) .

Основным медиатором токсичности является IL-6 , который обладает как противовоспалительными, так и провоспалительными свойствами. Противовоспалительные свойства проявляются при обычном механизме сигнализирования, а провоспалительные — при транссигнализировании из-за повышенного уровня IL-6, запуская сигнальный каскад. IL-6 может присоединяться к рецепторам gp130 или IL-6R, рецептор IL-6R ответчает за обычное сигнализирование и присутствует у макрофагов , нейтрофилов , гепатоцитов и некоторых T-клеток, рецептор sIL-6R может задействовать механизм транссигнализирования, при котором задействуется гораздо более широкий массив клеток .

Цитокиновый шторм может возникнуть в результате воспалительной цепной реакции, которая подавляет противодействующие гомеостазные механизмы, что может быть связано с особенностями организма, заболеванием и применяемой терапией . В качестве патофизиологического механизма тяжёлых вирусных инфекций также предполагается цитокиновый шторм в результате массовой стимуляции T-клеток .

История

Термин «синдром высвобождения цитокинов» впервые был использован в начале 1990-х для описания побочной реакции иммунной системы на иммуносуппрессию (англ.) ( , применяемую при пересадке органов. Впоследствии термин стал применяться для описания иммунной реакции и на другие иммунотерапии .

См. также

• Цитокиновый шторм

Примечания

Литература

• Alexander Shimabukuro-Vornhagen. : [ англ. ] / Alexander Shimabukuro-Vornhagen, Philipp Gödel, Marion Subklewe … [ et al. ] // Journal for Immunotherapy of Cancer. — 2018. — Vol. 6, no. 1 (15 June). — P. 56. — ISSN . — doi : . — PMID .
• Shailza Shreshtha. : [ англ. ] / Shailza Shreshtha, Pradeep Kumar, Preeti Sharma … [ et al. ] // Journal of Pure and Applied Microbiology. — 2019. — Vol. 13, no. 1 (28 March). — P. 133—140. — ISSN . — doi : .
• David Porter. : [ англ. ] / David Porter, Noelle Frey, Patricia A. Wood … [ et al. ] // Journal of Hematology & Oncology. — 2018. — Vol. 11, no. 1 (2 March). — P. 35. — ISSN . — doi : . — PMID . — PMC .
• Daniel W. Lee. : [ англ. ] / Daniel W. Lee, Rebecca Gardner, David L. Porter … [ et al. ] // Blood. — 2014. — Vol. 124, no. 2 (10 July). — P. 188–195. — ISSN . — doi : . — PMID . — PMC .

Ссылки

Классификация	MeSH : (англ.) DiseasesDB : (англ.) SNOMED CT : (англ.)