Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) — это термин, использующийся для опухолей, у которых отсутствуют рецепторы эстрогена и прогестерона , а также рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) . Такие опухоли агрессивнее других типов, имеют ограниченные варианты терапии и худший прогноз при лечении . Примерно 15 % случаев рака молочной железы относятся к этому типу . Трижды негативный рак молочной железы в сравнении с другими типами РМЖ чаще диагностируют у женщин моложе 40 лет , а также у людей с мутацией в гене BRCA1 .

Эпидемиология

Во всём мире рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто диагностируемым раком и ведущей причиной смерти от рака у женщин . Только за 2020 год, по данным Всемирной организации здравоохранения , его обнаружили у 2,3 млн женщин, а 685 тысяч умерли от этой болезни . В России рак молочной железы также занимает первое место по заболеваемости среди женского населения и составляет 21,2 % от всех типов рака . По данным Американского онкологического общества , риск заболеть раком молочной железы приближается к 13 % для обычной женщины. Это значит, что примерно у 1 из 8 женщин в течение жизни может развиться это заболевание. А вероятность того, что женщина погибнет от РМЖ, составляет около 2,6 % . У мужчин рак молочной железы тоже встречается, но занимает от 0,5 до 1 % среди всех случаев, которые диагностируют ежегодно. Причём большая их часть не является ТНРМЖ .

Трижды негативный РМЖ занимает примерно 15 % случаев от всех типов рака молочной железы — это около 200 тысяч заболевших им женщин ежегодно . По сравнению с другими типами РМЖ, трижды негативный РМЖ чаще диагностируют у женщин моложе 40 лет. Так, по данным исследования 2009 года, опубликованном в (англ.) ( , риск возникновения такого типа рака молочной железы у женщин младше 40 лет был в два раза выше, чем у женщин старше 50 лет . Кроме этого, трижды негативный РМЖ более распространён среди темнокожих женщин по сравнению с белокожими .

Эффективность лечения трижды негативного РМЖ можно оценивать по показателю пятилетней выживаемости. Для рака молочной железы, как и для других видов рака, этот процент сильно зависит от типа и стадии болезни. Например, для РМЖ любого типа на всех стадиях пятилетняя выживаемость составляет около 91 %. Это означает, что 91 женщина из 100 благодаря лечению проживет пять лет и больше . В том числе и женщины с ТНРМЖ: в случае, если рак не распространился за пределы молочной железы, 91% женщин проживёт 5 лет и более , если задеты региональные лимфоузлы 65%. А если появились метастазы в отдалённых органах, этот показатель становится 12 % для трижды негативного РМЖ . Нужно учитывать, что у женщин, у которых в настоящее время диагностирован ТНРМЖ, прогноз может быть лучше, чем показывают эти цифры. Лечение улучшается с течением времени, и эти цифры основаны на женщинах, которые были диагностированы и пролечены по крайней мере четыре-пять лет назад. Эти цифры относятся только к стадии рака, когда он впервые диагностирован. Они не применяются позже, если рак растет, распространяется или возвращается после лечения. Также эти цифры не учитывают всего. Показатели выживаемости сгруппированы в зависимости от того, насколько далеко распространился рак, но ваш возраст, общее состояние здоровья, насколько хорошо рак реагирует на лечение, агрессивность опухоли и факторы также могут повлиять на ваш прогноз.

Причины и механизмы развития

Некоторые раковые клетки имеют особые белки, которые ещё называют рецепторами. Определённые вещества в организме, прикрепляясь к этим рецепторам на поверхности онкоклетки, вызывают в них реакцию, заставляя расти и размножаться. Так гормон эстроген присоединяется к рецепторам эстрогена, прогестерон — к рецепторам прогестерона, а ряд сигнальных белков — к рецепторам эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) .

Когда у раковых клеток молочной железы есть рецепторы, способные присоединять гормоны, такие опухоли называют эстроген-позитивными или прогестерон-позитивными. Оба этих типа часто растут медленнее, чем опухоли без рецепторов . Если рассматривать все случаи рака молочной железы, то эстроген- и прогестерон-позитивные типы встречается у 60—75 % пациентов. Для их лечения можно использовать гормональную терапию, которая либо снижает уровень гормонов, либо блокирует их, останавливая влияние на клетки рака .

Когда клетки опухоли молочной железы производят слишком много рецепторов HER2, их называют HER2-положительными, от 10 % до 20 % от всех случаев РМЖ относятся к такому типу . Такой вид рака обычно растёт и распространяется быстрее, чем другие виды, но с большей вероятностью будет поддаваться лечению лекарствами, нацеленными на белок HER2 .

Рост опухоли при трижды негативном РМЖ не связан с гормонами эстрогеном и прогестероном или рецептором эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2), про которые учёные много знают. Поэтому для лечения такого типа рака нельзя использовать ряд препаратов, которые влияют на рецепторы, а значит вариантов терапии становится меньше. Кроме этого, считается, что трижды негативный РМЖ более агрессивен и имеет худший прогноз, чем другие виды рака молочной железы . ТНРМЖ с более высокой вероятностью может выйти за пределы молочной железы, распространив метастазы в другие органы, а также рецидивировать . По данным некоторых исследований, доля пациентов, у которых после лечения I—III стадий ТНРМЖ с 1999 по 2008 год развился рецидив болезни, приближается к 25 % .

Факторы риска

Общие факторы риска РМЖ

Причины развития рака молочной железы до конца не изучены, поэтому трудно сказать, почему у одной женщины появится эта болезнь, а у другой — нет. При этом вероятность РМЖ любого типа повышается, если имеется наследственная предрасположенность к этому заболеванию, большое количество эстрогена, либо пациентка в прошлом уже перенесла рак молочной железы. К факторам, которые связаны с повышением риска развития РМЖ, также относятся старший возраст, воздействие радиации , наличие плотной ткани молочной железы, злоупотреблении алкоголем и лишний вес после менопаузы . Для индивидуального определения уровня риска пациентки некоторые врачи используют специальные калькуляторы, например, модель Гейла, которая показывает примерный 5-летний и пожизненный риск РМЖ .

Факторы риска трижды негативного РМЖ

Риск развития именно этого типа рака отдельно повышают несколько факторов . Например, мутация в генах BRCA, особенно в BRCA1 — её имеют до 20 % пациентов с трижды негативным раком молочной железы. Поэтому людям в возрасте до 60 лет с ТНРМЖ назначают генетическое тестирование, а в остальных случаях плюсы и минусы тестирования обсуждаются с лечащим врачом .

На развитие ТНРМЖ может влиять раса . Популяционные исследования показали, что темнокожие женщины имеют более высокий риск по сравнению с другими .

Нахождение женщины в пременопаузе повышает риск возникновения трижды негативного РМЖ .

К другим факторам относят ожирение и молодой возраст первой беременности. Однако, эти факторы не так сильны, поэтому их редко учитывают в клинической практике .

Симптомы

Трижды негативный рак молочной железы имеет такие же признаки и симптомы, что и другие распространённые типы РМЖ. Наиболее частый симптом, которые женщины замечают в первую очередь, — появление шишки или уплотнения в груди. Такое уплотнение чаще будет безболезненным, твёрдым и обладать неровными краями, но иногда может быть округлым и вызывать болезненные ощущения. Далеко не все новообразования имеют отношение к раку, любое изменение в груди должен проверить врач .

К другим возможным симптомам относятся следующие :

• отёк груди или её части, даже если опухоль не ощущается при пальпации ;
• ямочка на коже груди, иногда она выглядит как апельсиновая корка или целлюлит ;
• изменение размера или формы одной или обеих грудей;
• боль в груди, которая долго не проходит (хотя боль редко является признаком рака молочной железы , о ней следует сообщить врачу);
• изменение внешнего вида соска, например, его втягивание;
• красная, сухая, шелушащаяся или утолщённая кожа сосков или груди;
• выделения из сосков, особенно если они возникают внезапно, лишь в одной груди или в них видна кровь;
• увеличение лимфатических узлов подмышкой или вокруг ключицы (агрессивный РМЖ может распространиться на ближайшие лимфатические узлы до того, как первичная опухоль в молочной железе станет достаточно большой, чтобы её можно было почувствовать).

В большинстве случаев у пациенток с раком молочной железы не наблюдается никаких симптомов, когда им впервые ставится диагноз. Поэтому важно проходить скрининг РМЖ, скрининговые тесты могут помочь обнаружить рак на ранней стадии, до появления каких-либо симптомов, а это дает больше шансов на успешное лечение .

Диагностика

В начале специалисты должны подтвердить диагноз РМЖ с помощью визуализирующих тестов и биопсии . К тестам относят маммографию , УЗИ молочных желёз и ближайших лимфатических узлов, а также рентгенографию грудной клетки, компьютерную томографию , сканирование костей или МРТ , если врач подозревает, что рак мог распространиться на другие органы .

Биопсия может подтвердить наличие раковых клеток в новообразовании и определить тип рака. Если клетки опухоли не имеют рецепторов эстрогена или прогестерона, а также не производят большое количество рецептора HER2, то рак молочной железы считается трижды негативным .

Пациенткам младше 60 лет с локализованным трижды негативным РМЖ, а также всем женщинам любого возраста с метастатическим ТНРМЖ назначают тестирование на мутацию BRCA. Результат будет влиять на выбор эффективной терапии и позволит задуматься о необходимости генетического тестирования близких родственников .

Кроме этого, при метастатическом виде ТНРМЖ пациентке по возможности проводят подтверждающую биопсию найденной опухоли, чтобы определить экспрессию лиганда белка программируемой клеточной смерти -1 ( PD-L1 ). А также в некоторых случаях, чтобы проанализировать опухолевую мутационную нагрузку (Tumour Mutational Burden, TMB), микросателлитную нестабильность (MSI) и репарацию ошибочного спаривания (dMMR). Результаты этих анализов помогают точнее определиться с последующим лечением ТНРМЖ .

Лечение

При ТНРМЖ применяются стандартные для всех типов рака молочной железы методы. Но, поскольку трижды негативный РМЖ не имеет рецепторов эстрогена или прогестерона, а также слабо вырабатывает белок HER2, то при нём неэффективна гормональная терапия и препараты, нацеленные на HER2 .

При I—III стадиях проводится комплексное лечение, которое включает в себя хирургические операции , системную и лучевую терапию . При размерах опухоли больше или равных 2 сантиметрам или распространённости процесса на лимфатические узлы, перед операцией, как правило, проводят (англ.) ( (предоперационную терапию) системную терапию. Это нужно как минимум для того, чтобы была возможность определения патоморфоза после проведенной химиотерапии и назначения дополнительной химиотерапии после хирургического лечения (капецитабин) в случае не достижения полного патоморфоза. После операции пациентке может быть назначена (англ.) ( системная и лучевая терапия. Основным вариантом системного лечения препаратами при ТНРМЖ является химиотерапия . Если нет метастазов , то варианты химиотерапии аналогичны подходам, которые используют при других типах рака молочной железы .

Важно обратить внимание на доказанное преимущество схемы 12 еженедельных паклитакселов по сравнению со схемой 4 паклитакселов раз в 3 недели

Важно обратить внимание, что отсрочка начала адъювантной химиотерапии у больных ТНРМЖ более чем на 30 дней приводит к ухудшению отдаленных результатов терапии

При метастатическом ТНРМЖ болезнь редко полностью вылечивается, хотя увеличить продолжительность жизни пациентов можно с помощью системной лекарственной терапии. В соответствии с современными алгоритмами при метастатическом ТНРМЖ системное лечение всегда должно определяться с учётом экспрессии PD-L1 и статуса мутации BRCA .

Для PD-L1-положительного ТНРМЖ рекомендовано комбинировать ингибиторы иммунных контрольных точек ( иммунотерапию ) и химиотерапию. Для PD-L1-отрицательного рака предпочтительным вариантом лечения остаётся химиотерапия .

Женщинам с метастатическим ТНРМЖ, которые имеют мутацию BRCA предлагают таргетную терапию PARP-ингибиторами . В определённых ситуациях вариантами лечения могут быть хирургия и лучевая терапия, но каждый случай должен индивидуально обсуждаться с пациентом .

В качестве альтернативной формы лечения исследуется вакцина с рекомбинантным альфа-альбумином (реагирует на белок альфа-лактальбумин — он вырабатывается при лактации, но также присутствует в клетках ТНРМЖ), а адъювант усиливает иммунный ответ. Клинические испытания на женщинах, прошедших курс лечения от ТНРМЖ и находящихся в ремиссии с высоким риском рецидива болезни, завершатся в сентябре 2022 года .

Препараты для лечения

• Доксорубицин
• Эпирубицин
• Паклитаксел
• Доцетаксел
• Цисплатин
• Карбоплатин
• Гемцитабин
• Бевацизумаб
• Капецитабин
• Эрибулин
• Иринотекан
• Абраксан
• Винорельбин
• Моноклональные антитела : пембролизумаб , атезолизумаб .
• Олапариб
• Конъюгат антитело-препарат : сацитузумаб говитекан

Примечания

Литература