Синдром Ангельмана — обусловленная генетической аномалией патология , характеризующаяся такими признаками, как задержка психического развития, нарушения сна, припадки, хаотические движения (особенно рук), частый смех или улыбки. Также эту болезнь называют « синдром Петрушки » или « синдром счастливой куклы » .

При синдроме Ангельмана отсутствуют некоторые гены длинного плеча 15-й хромосомы (в большинстве случаев наблюдается частичная делеция либо другая мутация 15-й хромосомы ), причём страдает материнская хромосома, тогда как в случае повреждения отцовской хромосомы возникает синдром Прадера — Вилли .

Кариотип 46 XX или XY, 15q−. Обычно синдром вызывается спонтанным хромосомным дефектом, когда отсутствует большая смежная область из 3–4 миллионов пар оснований ДНК на участке q11–q13 15-й хромосомы.

Согласно результатам многих независимых исследований, причиной возникновения синдрома Ангельмана может являться мутация в гене UBE3A . Продукт этого гена — ферментный компонент сложной системы деградации белков .

Синдром назван по имени британского педиатра Гарри Ангельмана , впервые описавшего его в 1965 г. в статье «Дети-"марионетки": Сообщение о трёх случаях» . Толчком к обобщению — на основе типичных клинических проявлений — тех случаев заболевания, которые врач наблюдал в своей практике, послужила увиденная им во время отпуска в Италии, в музее Castelvecchio в Вероне картина Джованни Франческо Карото , на которой был изображён смеющийся мальчик с рисунком шарнирной куклы в руке .

Частота встречаемости — от 1 : 10 000 до 1 : 20 000 живорождённых младенцев. Мужчины и женщины страдают с одинаковой частотой .

Особенности

Для синдрома Ангельмана характерны:

• В 75 % случаев — проблемы с питанием, особенно с грудным вскармливанием, такие младенцы плохо набирают вес;
• задержка в развитии навыков общей моторики (умение сидеть, ходить);
• задержка речевого развития, неразвитая речь (у всех детей);
• дети больше понимают, чем могут сказать или выразить;
• дефицит внимания и гиперактивность ;
• сложности с обучением;
• эпилепсия (в 80 % случаев), нарушения выявляются также при электроэнцефалографии ; считается, что у детей с синдромом Ангельмана наблюдается вторичная (симптоматическая) эпилепсия;
• необычные движения (мелкий тремор , хаотические движения конечностей);
• частый смех без повода;
• ходьба на негнущихся ногах — из-за этой особенности детей с данным синдромом иногда сравнивали с марионетками ;
• размер головы меньше среднего, нередко с уплощением затылка;
• иногда характерные черты лица — широкий рот, редко расположенные зубы, выдающийся вперёд подбородок, высунутый язык;
• нарушения сна;
• страбизм (косоглазие) в 40 % случаев;
• сколиоз (искривление позвоночника) в 10 % случаев;
• повышенная чувствительность к высокой температуре.

Генетика заболевания

Синдром Ангельмана вызван нарушением в течение развития плода экспрессии гена, известного как . Этот ген расположен в области 15-ой хромосомы , известной как 15q11-q13, и является частью пути убиквитина . Фактически, UBE3A кодирует очень избирательную E6-AP убиквитинлигазу , для которой MAPK1 , , , , β-катенин и были идентифицированы как цели убиквитинирования .

В обычной ситуации плод наследует две копии гена UBE3A : материнскую и отцовскую. В определённых областях развивающегося мозга отцовская копия UBE3A инактивируется с помощью процесса, известного как импринтинг , и нормальное развитие плода в таких областях зависит только от правильного функционирования материнской копии UBE3A . Однако у больных с синдромом Ангеотмана материнский ген UBE3A отсутствует, или нормальное функционирование нарушено. Это может быть связано с генетическими ошибками, такими как делеции или мутации в сегменте 15-ой хромосомы, однородительская дисомия или транслокации . Хотя синдром Ангельмана может быть вызван единственной мутацией в гене UBE3A , наиболее распространенным приводящим к нему генетическим дефектом является делеция размером от 5 до 7 МБ (мегабаз) в хромосомной области 15q11.2-q13 18-й хромосомы матери .

В частности, известно, что отцовская копия UBE3A импринтируется в гиппокампе , коре головного мозга , таламусе , обонятельной луковице и мозжечке . Поэтому для правильного развития в этих областях мозга необходима функционирующая копия UBE3A в 15-ой хромосоме , полученной именно от матери.

Нарушения в области 15q11-13 15-ой хоромосомы отвественны как за синдром Ангельмана, так и за синдром Прадера-Вилли (СПВ). Хотя синдром Ангельмана возникает в результате мутации, делеции или аномального импринтинга с участием гена UBE3A в этом регионе материнской хромосомы , потеря другого кластера генов в том же регионе отцовской хромосомы вызывает синдром Прадера-Вилли .

Тест на метилирование, выполняемый при синдроме Ангельмана, ищет метилирование соседа гена , которое подавляется метилированием материнской копии гена .

Диагностика

Синдром диагностируется путём генетического анализа (15-я хромосома), рекомендуемого для новорождённых с пониженным мышечным тонусом (гипотонусом), отставанием в развитии общей моторики и в развитии речи. Родители и врачи должны обратить внимание на случаи мелкого тремора, хаотические, порывистые движения конечностей, походку с негнущимися ногами; в ряде случаев специфическое выражение лица, слишком частый смех.

Возможные методы анализа: процесс флуоресцентной гибридизации in situ , метилирование ДНК в области 15q11–q13, анализ мутации импринтингового центра, анализ прямой мутации гена UBE3A .

Лечение

Синдром Ангельмана обусловлен врождённой генетической аномалией; в настоящее время специфические способы его лечения не разработаны, однако некоторые лечебные мероприятия повышают качество жизни людей с синдромом. Младенцы с гипотонусом должны получать массаж и другие виды специальной терапии (физиотерапии).

Рекомендуются использование специальных методик развития ребёнка, занятия с логопедом и дефектологом . Нарушения сна корректируются назначением легких снотворных. Д-р Вагстафф ( США ) считает, что назначение 0,3 мг мелатонина за 0,5–1,0 ч перед сном улучшает сон пациентов с синдромом Ангельмана. Нарушения стула регулируются назначением лёгких слабительных.

При судорожных припадках подход к лечению такой же, как при эпилепсии. У детей с синдромом Ангельмана часто наблюдаются приступы более чем одного типа. Показана электроэнцефалография .

Требует коррекции нежелательное поведение. Д-р Чарльз Вильямс (Гейнсвилл, Флорида ), работающий в основном с аутичными детьми, отмечает общие для аутичных детей и детей с синдромом Ангельмана особенности поведения: заметная аутостимуляция , импульсивность, навязчивые, повторяющиеся движения, интерес к неуместным предметам, а также сложности в общении с другими людьми. Врачи США сообщают, что у аутичных детей внутривенные инъекции гормона секретин (найденного в поджелудочной железе ) успешно уменьшают проявления нежелательного поведения и обеспечивают хороший уровень общительности и коммуникативных навыков; возможно, медицина придёт к использованию секретина для коррекции поведения детей с синдромом Ангельмана.

Риски

Оценка риска повторного рождения ребёнка с синдромом Ангельмана у тех же родителей очень сложна, необходима консультация профессионального генетика. Считается, что обычная делеция является спонтанной, риск повтора меньше 1 %. В случае молекулярной микроделеции в области 15q11–q13, если она наблюдается и у матери, риск теоретически до 50 %. Мутации внутри гена UBE3A могут быть случайными и неунаследованными, в этой ситуации риск повтора <1 %; однако эти мутации можно унаследовать от нормальной матери, и тогда теоретический риск 50 %. Партеногенетическая дисомия 15-й пары — случайная ситуация; риск повтора <1 %. В редких случаях синдрома Ангельмана с необычными преобразованиями 15-й хромосомы, включая область 15q11–q13, оценка риска повтора зависит от хромосомных нарушений у родителей.

Перспективы развития

Дети с синдромом Ангельмана понимают намного больше, чем могут сказать. В некоторых случаях у них вообще нет речи; описаны дети со словарным запасом в 5–10 слов. При этом дети с синдромом Ангельмана любят общаться с другими людьми, играть, как правило, они дружелюбны.

Рекомендуется обучать таких детей языку жестов. Занятия с раннего возраста по специальным программам, направленных на развитие навыков мелкой и общей моторики, в ряде случаев дают хорошие результаты.

Перспективы развития зависят от степени поражённости хромосомы. Некоторые люди с синдромом Ангельмана способны освоить навыки самообслуживания и речь на примитивном уровне (обычно причиной синдрома в этом случае стала мутация), некоторые никогда не смогут ходить и говорить (такое обычно происходит в случае делеции части хромосомы).

С возрастом, как правило, симптомы гиперактивности и нарушения сна смягчаются. У девочек с синдромом Ангельмана в период полового созревания могут участиться припадки.

Большинство людей с синдромом Ангельмана способны контролировать экскреторные функции (мочеиспускание и дефекацию) днём, некоторые и ночью. Часть страдающих синдромом Ангельмана способны есть при помощи ножа и вилки, одеваться самостоятельно (при отсутствии на одежде пуговиц, «молний» и т.п.). Во взрослом возрасте может появиться ожирение и ухудшиться ситуация со сколиозом.

Половое созревание индивидов с синдромом Ангельмана, в частности появление менархе у девочек, происходит в обычные сроки. Описан один случай беременности женщины с синдромом Ангельмана: она родила девочку с таким же диагнозом.

В массовой культуре

Изображения людей, страдающих синдромом Ангельмана, нашли отражение и в искусстве. Например, художник Джованни Франческо Карото изображал в своих работах именно людей с подобной особенностью развития. Считается, что изображения гигантов за авторством Хадзимы Исаямы в манге «Атака титанов» были основаны на работах художника Франсиско Гойи и изображениях людей с синдромом Ангельмана ^{[ источник не указан 31 день ]} .

См. также

• Синдром Мёбиуса
• Синдром Прадера — Вилли

Примечания

Ссылки

• ( РОО «Синдром Ангельмана»)
• sabf.ru фонд «синдром Ангела»
• (англ.) . U.S. National Library of Medicine. Дата обращения: 8 мая 2016.
• Happy puppet syndrome, formerly (англ.) . Online Mendelian Inheritance in Man. Дата обращения: 8 мая 2016.