Пертузумаб — лекарственный препарат для лечения рака молочной железы (РМЖ), связанного с амплификацией и гиперэкспрессией гена рецептора HER2 (рецептор эпидермального фактора роста 2 типа). Представляет собой гуманизированное противоопухолевое средство с моноклональными антителами . Применяется при метастатическом раке молочной железы в составе системной терапии и при неметастатическом РМЖ в качестве (англ.) ( (дооперационной) и (англ.) ( (послеоперационной) терапии. Используется только в комплексе с трастузумабом , который тоже действует на рецептор HER2, и таксанами .

Разработан в США биотехнологической компании Genentech — дочернее подразделение швейцарской фармкомпании Roche . С 2012 года препарат одобрен Food and Drug Administration (FDA) США для лечения HER2-позитивного РМЖ , с 2013-го используется в Европе и России . В 2020-м включён Правительством РФ в перечень стратегически значимых лекарств, производство которых должно быть обеспечено на территории страны .

История

Эпидемиология

По данным Всемирной организации здравоохранения , в 2020 году рак молочной железы был наиболее часто диагностируемым онкологическим заболеванием у женщин , в том числе в России . Эффективность лечения РМЖ можно оценивать по показателю пятилетней выживаемости, этот процент сильно зависит от типа и стадии болезни. Так, для рака молочной железы любого типа на всех стадиях пятилетняя выживаемость составляет около 90 % — это означает, что 90 женщин из 100 благодаря лечению проживут пять лет и больше .

Порядка 15—20 % случаев РМЖ относится к HER2-положительному типу (связанного с амплификацией и гиперэкспрессией гена рецептора эпидермального фактора роста HER2 ) . Это одна из самых агрессивных форм РМЖ. Рецептор HER2 находится на поверхности клетки, принимает и передаёт команды к её росту, таким образом он играет решающую роль в сети клеточных сигналов, которые контролируют развитие опухоли . Чрезмерная активность ( сверхэкспрессия ) HER2 приводит к бесконтрольному росту раковых клеток .

Давно изучено, что рецептор HER2 важен для остановки роста опухоли, поэтому исследователи пытаются создать препарат, способный влиять именно на эту клеточную мутацию. К 2021 году медицина располагает серией таргетных препаратов разной эффективности: трастузумаб, TDM1, лапатиниб и пертузумаб .

Химическое вещество трастузумаб было одобрено для лечения рака молочной железы ещё в конце 1990-х годов. Вещество взаимодействует с рецептором HER2 и блокирует его активность в IV субдомене (см. иллюстрацию в карточке) . У пациентов с РМЖ, получавших трастузумаб в комбинации с химиотерапией , медиана общей выживаемости была выше, чем у пациентов, получавших только химиотерапию . Долгое время трастузумаб был стандартом лечения. Однако, со временем развивается резистентность опухолей, болезнь прогрессирует, поэтому исследователи пытаются улучшить препарат или найти эффективную альтернативу .

Разработка пертузумаба

В начале 2010-х швейцарская фармкомпания Roche начала разработку препарата, нацеленного на рецептор HER2. В основу легли приобретённые Genentech (американской «дочкой» Roche) перспективные исследования гуманизированного моноклонального антитела 2C4, влиявшие на раковые клетки in vitro и in vivo . Новое химическое соединение, получившее название пертузумаб, взаимодействует со II доменом рецептора HER2, надёжно связывая его. В результате дальнейших исследований учёные добились ответа HER2-позитивного РМЖ за счёт совместного использования пертузумаба с уже применяющимся препаратом трастузумаб: таким образом создаётся двойная блокада рецептора, что замедляет рост раковых клеток и ведёт к их апоптозу .

В журнале The New England Journal of Medicine было опубликовано исследование эффективности пертузумаба в комплексе с существующей терапией . Исследуемая группа получала пертузумаб совместно с трастузумабом и доцетакселом, а контрольной давали плацебо вместо пертузумаба, в остальном схема лечения была такой же. В результате у исследуемой группы отметили значительный рост медианы продолжительности жизни по сравнению с контрольной — 4,7 года против 3,4 соответственно. Это означало задержку развития опухоли примерно на 6 месяцев и снижение риска смерти от РМЖ на 32 % .

В 2012 году Roche подала на регистрацию препарата в США и Европе . Разрешение на использование выдавались по мере выхода 4 крупных клинических исследований: препарат проверили при метастатическом HER2-положительном РМЖ, изучили эффективность неоадъювантной и адъювантной терапии с использованием пертузумаба . FDA одобрил его в качестве терапии первой линии для пациентов с метастатическим HER2-положительным РМЖ в июне 2012 года, EMA — через месяц . В том же году Genentech начала выпускать препарат на калифорнийском заводе во Вакавилле под торговым наименованием «Перьета» (в ранних исследованиях препарат назывался Omnitarg ). FDA одобрил препарат для использования в составе схемы неоадъювантной терапии в сентябре 2013-го .

Показания к применению

Препарат всегда применяется в комбинации с трастузумабом и химиотерапией и назначается, когда рак молочной железы ассоциирован с гиперэкспрессией HER2.

1. При метастатическом РМЖ пертузумаб является частью системной терапии, задача которой состоит в уменьшении опухолевых очагов и предотвращении прогрессирования заболевания. Его назначают в случаях метастатического или местно-рецидивирующего, неоперабельного рака, если до этого не проводилась HER2-направленная терапия или химиотерапия по поводу метастатического заболевания ;
2. При неметастатическом РМЖ пертузумаб применяется в двух случаях: а) в качестве адъювантной (послеоперационной) терапии; б) как неадъювантная (дооперационная) терапия раннего РМЖ, если есть первичная опухоль диаметром более 2 см и/или есть поражение лимфоузлов, задача препарата — уменьшить размеры опухоли вплоть до полного её исчезновения (полный ответ) или остановить её рост .

Противопоказания

Пертузумаб не рекомендуется к назначению при следующих случаях :

• Гиперчувствительность к действующему веществу и к другим компонентам препарата;
• Проблемы сердечно-сосудистой системы : недавно перенесённый инфаркт миокарда , неконтролируемая артериальная гипертензия , застойная сердечная недостаточность в анамнезе , серьёзные нарушения сердечного ритма , требующие лекарственной терапии на момент назначения препарата, кроме фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии , а также при значениях фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ, минутный объём кровообращения) до лечения < 50 %;
• Предшествующее лечение антрациклином с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата > 360 мг/м²;
• Нарушения функции печени (эффективность и безопасность не изучались);
• Беременность и период грудного вскармливания ;
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью препарат назначается в следующих случаях:

• Если снижение ФВЛЖ < 50 % произошло на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом или у пациента есть факторы, способные нарушать функцию левого желудочка сердца;
• Если приёму предшествовало лечение антрациклинами , либо была лучевая терапия на область грудной клетки;
• Если нарушена функция почек (исследования не проводились).

Лекарственная форма и способ применения

Пертузумаб выглядит как прозрачная, опалесцирующая или слегка коричневатая жидкость. Выпускается в виде концентрата для приготовления инфузионного раствора. Препарат не содержит антимикробных консервантов, поэтому имеет особые температурные условия хранения и транспортировки .

Препарат назначают совместно с трастузумабом (очерёдность введения не важна) и доцетакселом (вводится последним). Раствор пертузумаба вводится капельно внутривенно, первая доза занимает около часа, последующие могут быть сокращены до 30 минут. Введения повторяются каждые 3 недели, продолжительность лечения зависит от типа терапии . Рекомендуемая нагрузочная (максимальная) доза — 840 мг, последующие — 420 мг . У препарата существует множество рекомендаций по комбинированию с другими лекарствами .

Механизм действия

Пертузумаб относится к таргетной терапии, содержит произведённые искусственным образом антитела , похожие на собственные антитела организма, нацеленные на рецептор HER2 . Препарат воздействует на поверхность клетки, прикрепляясь к рецепторам эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2), блокирует их химические сигналы, замедляя или останавливая бесконтрольный клеточный рост. Одновременно пертузумаб предупреждает иммунную систему , заставляя её атаковать раковые клетки .

Исследования показывают, что фармакокинетика пертузумаба почти не различается у пациентов с различными видами опухоли, разного пола, этнической принадлежности и возраста (для пациентов младше 18 и старше 65 лет специальные исследования не проводились). Незначительно влияет масса тела пациента, однако у препарата нет рекомендаций корректировать дозу в зависимости от веса .

Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму , не проходит гематоэнцефалический барьер , а период полувыведения препарата из организма составляет 18 дней .

Побочные эффекты

Поскольку пертузумаб назначается в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, частота и типы нежелательных реакций могут различаться, а специфические побочные эффекты пертузумаба выявить трудно. Так, наиболее частыми (> 30 %) нежелательными реакциями в исследованиях были диарея , потеря волос и нейтропения (сопутствующие в меньшей степени — снижение аппетита и дисгевзия , бессонница , боль в животе, сыпь). Реакции 2—3 степени тяжести (> 10 %) приходились на нейтропению, фебрильную нейтропению и лейкопению . Большинство этих реакций были связаны с применение доцетаксела и купировались после его отмены .

Наиболее тяжёлой и клинически значимой (<10 %) реакцией было нарушение функции левого желудочка, в том числе симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) . В исследования с пертузумабом включались пациенты с ФВЛЖ > 50 %, что стало отдельным пунктом противопоказаний к препарату. При этом оказалось, что в комплексе трастузумаба с пертузумабом вероятность нарушения функции левого желудочка ниже, чем у терапии только трастузумабом .

У препарата подробно прописаны возможные нарушения и реакции со стороны различных систем организма. Лечащий врач должен учитывать их перед назначением схемы лечения .

Беременность и кормление

Доклинические испытания на животных показали, что пертузумаб может вызвать гибель плода , но не влияет на фертильность . Специальных исследований на эту тему нет, поэтому пациентам, получающим терапию, рекомендуется пользоваться надёжной контрацепцией не менее 6 месяцев после введения последней дозы. Производитель рекомендует не назначать лечение пертузумабом в период беременности и прекратить грудное вскармливание , несмотря на низкую вероятность попадания молекул вещества в молоко .

Препарат в России

В России пертузумаб зарегистрирован в Госреестре лекарственных средств под брендом «Перьета» (Perjeta) в марте 2013 года . В 2015 году компания Roche зарегистрировала комбинацию пертузумаба с трастузумабом как бренд «Бейодайм». Российская фармкомпания « Биокад » (выпускает аналог трастузумаба) пыталась оспорить эту регистрацию, утверждая, что новый препарат делает Roche фактически монополистом на рынке госзакупок . Однако суд оставил без удовлетворения иск и апелляцию «Биокада» .

В 2020-м Roche подала на регистрацию в Минздрав после завершения III фазы клинического исследования фиксированную комбинацию препаратов пертузумаб и трастузумаб с гиалуронидазой под торговой маркой «Фесго» (Phesgo) . Препарат выпускается в едином флаконе и предназначен для подкожного введения в дополнение к внутривенной химиотерапии у пациентов с ранним или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы .

Пертузумаб входит в клинические рекомендации Минздрава России по лечению РМЖ . В августе 2020-го Правительство России добавило пертузумаб в перечень стратегически значимых лекарств, производство которых должно быть обеспечено на территории страны .

Примечания

Литература