Interested Article - Эхинокандины

Эхинокандин B

Эхинокандины противогрибковые препараты , препятствующие синтезу глюканов в клеточной стенке через неконкурентное ингибирование фермента 1,3-β-глюкан-синтазы , в связи с чем их (совместно с папулокандинами) называют «противогрибковыми пенициллинами» , так как пенициллин имеет аналогичный механизм действия против бактерий, а не грибов. Бета-глюканы это углеводные полимеры, перекрёстно-связанные с другими компонентами клеточной стенки грибов (бактериальным эквивалентом является пептидогликан ). Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин являются полусинтетическими производными эхинокандина, которые нашли практическое применение из-за их растворимости, противогрибкового спектра и своих фармакокинетических свойств .

Медицинское использование

Утверждённые препараты и препараты-кандидаты этого класса обладают фунгицидными свойствами против некоторых дрожжей (большинство видов рода Candida , но не против Cryptococcus , и ). Эхинокандины также проявляют активность в отношении кандидозной биоплёнки, особенно в синергетической активности c амфотерицином B и в аддитивной активности с флуконазолом . Эхинокандины являются фунгистатическим в отношении некоторых форм Aspergillus (но не Fusarium и ), и менее активен в отношении диморфных грибов ( и ). Они обладают некоторой активностью в отношении спор грибов . Каспофунгин применяется в лечении фебрильной нейтропении и в качестве терапии спасения при лечении инвазивного аспергиллёза . Микафунгин используется для профилактики кандидозной инфекции у пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток .

Побочные эффекты

Токсичность эхинокандинов является редкостью. Её проявление было связано с повышением уровней аминотрансфераз и щелочной фосфатазы .

Химия

Каспофунгин

На современном этапе клинически применяемые эхинокандины являются полусинтетическим продуктом пневмокандинов, которые являются химически липопептидами по своей природе, состоящими из крупных циклических (гекса)пептоидов. Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин схожи с циклическими гексапептидными антибиотиками, связанными с длинными модифицированными N-связанными цепочками остатков жирных кислот. Цепочки действуют как якоря на грибковой клеточной мембране, облегчая противогрибковое действие . Из-за ограниченной биодоступности энтеральных (принимаемых через рот) форм эхинокандинов, их вводят внутривенно.

Механизм действия

Эхинокандины неконкурентно ингибируют синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов, который отсутствует в клетках млекопитающих . Разрушение бета-глюкана подавляет сопротивление против осмотических сил , что приводит к лизису клетки . Они обладают фунгистатическим действием в отношении грибов aspergillus и фунгицидной активностью по отношению к большинству представителей рода Candida , в включая флуконазол-резистентные штаммы . In vitro и на мышиных моделях показано, что эхинокандины могут также способствовать усилению иммунных ответов организма-хозяина, выделяя очень антигенные эпитопы бета-глюкана, которые могут ускорять клеточное узнавание и воспалительные реакции .

Устойчивость

Устойчивость к эхинокандинам встречается редко. Тем не менее, тематические исследования показали определённую устойчивость у С. albicans, С. glabrata, С. lusitaniae, С. tropicalis и С. parapsilosis . Их устойчивость обусловлена изменениями глюкан-синтазы (Fks1-Fks2 комплекс), а также избыточной экспрессией выкачивающих белков-насосов.

Фармакокинетика

Из-за своего большого молекулярного веса эхинокандины обладают плохой биодоступностью при пероральном приёме, потому их вводят через внутривенные инфузии. Кроме того, их большие структуры ограничивают проникновение в спинномозговую жидкость , мочу , и глаза . Эхинокандины имеют высокое сродство с белками сыворотки крови. У них нет основных взаимодействий с насосами P-гликопротеина или . Каспофунгин обладает трёхфазной нелинейной фармакокинетикой, в то время как микафунгин (метаболизируется в печени посредством , катехол-о-метилтрансферазы , и гидроксилирования) и анидулафунгин (распадается спонтанно и выводится в основном в виде метаболита с мочой) выводятся линейно . Молодые пациенты демонстрируют более высокие темпы элиминации микафунгина и каспофунгина .

Взаимодействие

Каспофунгин влияет на метаболизм циклоспорина ; микафунгин влияет на метаболизм сиролимуса (рапамицин); анидулафунгин не нуждается в коррекции дозы препарата в сочетании с циклоспорином, такролимусом , или вориконазолом [ уточнить ] .

Преимущества

Преимущества эхинокандинов:

  • широкий спектр действия (особенно против всех видов Candida ), что позволяет назначать их эмпирически при фебрильной нейтропении и во время трансплантации стволовых клеток;
  • могут быть использованы в случае флуконазол-устойчивого кандидоза или в качестве второй линии для рефрактерного аспергиллёза;
  • длительный период полувыведения (полифазная элиминация: Альфа-фаза 1-2 часа + бета-фаза 9-11 часов + гамма-фаза 40-50 часов);
  • низкая токсичность: изолированное высвобождение гистамина (3 %), лихорадка (2.9 %), тошнота и рвота (2.9 %), флебит в месте инъекции (2.9 %), очень редко аллергия и анафилаксия;
  • не ингибитор, не индуктор и не субстрат системы цитохрома P450 или p-гликопротеина, следовательно, обладает минимальными лекарственными взаимодействиями;
  • отсутствие противопоказаний при почечной недостаточности и гемодиализе;
  • нет необходимости коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расы;
  • лучше (или не менее эффективно), чем амфотерицин B и флуконазол против молочницы.

Недостатки

Недостатки эхинокандинов:

  • эмбриотоксичность (категория C) — следует избегать во время беременности;
  • нуждается в коррекции дозы при заболеваниях печени;
  • плохое проникновение в ткани глаза для лечения грибкового эндофтальмита .

Примеры

Список эхинокандинов:

  • Пневмокандины (циклические гексапептиды, связанные с длинной цепочкой жирной кислоты)
  • Эхинокандин B не используется из-за риска гемолиза
  • Цилофунгин снят с испытаний из-за токсичности растворителя
  • Каспофунгин (торговое наименование Cancidas, компания Merck )
  • Микафунгин (FK463) (торговое название Mycamine, компания Astellas Pharma )
  • Анидулафунгин (VER-002, V-эхинокандин, LY303366) (торговое название Eraxis, компания Pfizer)

История

Анидулафунгин

Открытие эхинокандинов вытекает из исследований липосахаридов (производные жирных кислот и дисахарида) папулокандинов изолированных из штамма Papularia sphaerosperma (Pers.) , блокировали 1,3-β-глюкан-синтазу, и действовали только на Candida spp. Скрининг натуральных продуктов грибкового брожения в 1970-х годах привёл к открытию эхинокандинов, новой группы противогрибковых препаратов широкого спектра активности против Candida spp . В 1974 году одним из первых эхинокандинов пневмокандинового типа был открыт эхинокандин B, но его нельзя было использовать в клинической практике из-за высокого риска гемолиза . Скрининг полусинтетических аналогов эхинокандинов привёл к созданию цилофунгина, первого аналога эхинофунгина, который подвергся клиническим испытаниям, но в 1980 году он был исключен из испытаний из-за токсичности растворителя, необходимого для системного назначения. Позднее были найдены полусинтетические аналоги эхинокандинов с такой же противогрибковой активностью, но менее токсичные. Первым из новых эхинокандинов был одобрен каспофунгин, а позже были утверждены микафунгин и анидулафунгин. Все эти препараты обладают низкой биодоступностью, потому применяются только внутривенно. Эхинокандины стали сейчас одним из лекарств первой линии для терапии против грибов рода Candida при не установленном точно возбудителе, и даже в качестве противогрибковой профилактики во время трансплантации кроветворных стволовых клеток (трансплантации костного мозга).

Примечания

  1. Morris M.I., Villmann M. (англ.) // (англ.) : journal. — 2006. — September ( vol. 63 , no. 18 ). — P. 1693—1703 . — doi : . — . 14 марта 2020 года.
  2. Morris M.I., Villmann M. (англ.) // (англ.) : journal. — 2006. — October ( vol. 63 , no. 19 ). — P. 1813—1820 . — doi : . — . 14 марта 2020 года.
  3. Jennifer Long. . Part 1 (англ.) . Pharmacotherapy Update, Volume VI, Number 3 (июнь 2003). Дата обращения: 9 марта 2016. 10 мая 2017 года.
  4. Debono M. , Gordee R. S. (англ.) // Annual review of microbiology. — 1994. — Vol. 48. — P. 471—497. — doi : . — .
  5. Sucher A. J. , Chahine E. B. , Balcer H. E. (англ.) // The Annals of pharmacotherapy. — 2009. — Vol. 43, no. 10 . — P. 1647—1657. — doi : . — .
  6. Cancidas. Prescribing information-(caspofungin acetate) for injection. Merck & Co Inc, Whitehouse Station, NJ 2008.
  7. Denning D. W. (англ.) // Lancet (London, England). — 2003. — Vol. 362, no. 9390 . — P. 1142—1151. — doi : . — .
  8. Douglas C. M. (англ.) // Medical mycology. — 2001. — Vol. 39 Suppl 1. — P. 55—66. — doi : . — .
  9. Beauvais A. , Latgé J. P. (англ.) // Drug resistance updates : reviews and commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy. — 2001. — Vol. 4, no. 1 . — P. 38—49. — doi : . — .
  10. Wheeler R. T. , Fink G. R. (англ.) // PLoS pathogens. — 2006. — Vol. 2, no. 4 . — P. e35. — doi : . — .
  11. Boucher H. W. , Groll A. H. , Chiou C. C. , Walsh T. J. (англ.) // Drugs. — 2004. — Vol. 64, no. 18 . — P. 1997—2020. — doi : . — .
  12. Lehrnbecher T. , Groll A. H. (англ.) // Pediatric blood & cancer. — 2010. — Vol. 55, no. 2 . — P. 229—232. — doi : . — .
  13. Harrison’s Principle of Internal Medicine
  14. Gauthier G. M. , Nork T. M. , Prince R. , Andes D. (англ.) // Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. — 2005. — Vol. 41, no. 3 . — P. e27–28. — doi : . — .
Источник —

Same as Эхинокандины