Сигнальный путь NF-κB — внутриклеточный сигнальный путь , центральным компонентом которого является транскрипционный фактор NF-κB ( англ. nuclear factor κB ). Этот сигнальный путь активируется в ответ на такие внешние стимулы, как факторы некроза опухоли , интерлейкин 1 и некоторые характерные для патогенов молекулы ( англ. pathogen-associated molecular patterns или PAMPs ). NF-κB контролирует очень большую группу генов , которые отвечают за процесс воспаления , пролиферацию клеток и апоптоз . Сигнальный путь NF-κB является компонентом других путей, например сигнального пути TNFα и Toll-подобных рецепторов .

Особую роль этот сигнальный путь играет в развитии B-лимфоцитов : при недостаточной его активности созревающие лимфоциты гибнут раньше времени в результате апоптоза. С другой стороны, гиперактивация сигнального пути NF-κB характерна для некоторых типов злокачественных опухолей , например, для диффузной B-крупноклеточной лимфомы .

Компоненты

Сигнальный путь NF-κB содержит 4 основных класса сигнальных компонентов: белки семейства NF-κB/Rel, ингибиторы ядерного фактора κB (IκB), киназы IκB (IKK) и вспомогательные белки .

Транскрипционные факторы NF-κB

К семейству транскрипционных факторов NF-κB относятся 5 белков: NFKB1 (p50/105), NFKB2 (p52/100), RELA (p65), RelB и REL (c-Rel). Все члены этого семейства имеют сходный N-концевой Rel-гомологичный ДНК-связывающий домен . С этим же доменом взаимодействуют IκB. Эти белки формируют гетеродимеры и именно в такой форме регулируют транскрипцию . p50 и p52 могут образовывать гомодимеры, которые негативно регулируют транскрипцию целевых генов .

NFKB1 и NFKB2 синтезируются в форме более крупных белков-предшественников p105 и p100, которые затем подвергаются ограниченному протеасомальному протеолизу с образованием p50 и p52. C-концевые фрагменты белков-предшественников структурно гомологичны IκB и не позволяет незрелым белкам перемещаться в ядро. В случае NFKB1 ограниченный протеолиз сопряжён с трансляцией, однако процессинг p100 запускается только в ответ на определённые стимулы, что составляет молекулярную основу неканонической активации сигнального пути NF-κB (см. ниже) .

Ингибиторы семейства IκB и их киназы

Белки семейства IκB выступают в роли негативных регуляторов передачи сигнала по NF-κB-сигнальному пути. Они образуют комплексы с димерами NF-κB и удерживают их в цитоплазме . Киназный комплекс IκB (IKK) фосфорилирует IκB по двум N-концевым остаткам серина , после чего они подвергаются убиквитинированию и протеасомальной деградации. Димеры NF-κB высвобождаются и перемещаются в ядро клетки, где они могут регулировать транскрипцию .

Киназный комплекс IκB (IKK) состоит из двух каталитических субъединиц (IKKα, IKKβ) и одной регуляторной (IKKγ/NEMO) .

Активация

Сигнальные пути, которые приводят к активации NF-κB, можно разделить на канонические (классические) и неканонические (альтернативные).

Каноническая активация

Канонические сигнальные цепи начинаются с B- и T-клеточных рецепторов антигена , рецепторов цитокинов и других. Сигнал передаётся на IKK-комплекс, который фосфорилирует IκB. Каталитическую функцию выполняет субъединица IKKβ. Фосфорилированный IκB расщепляется протеасомой, что позволяет димерам NF-κB переместиться в ядро клетки. Как правило, по такому пути активируются наиболее распространённые димеры p50/p65 и p50/c-Rel .

Неканоническая активация

Неканоническая активация сигнального пути NF-κB основана на регуляции ограниченного протеолиза незрелого предшественника NFKB2, p100. По такому пути активируется, главным образом, димер p52/RelB .

Протеолитический процессинг начинается в ответ на фосфорилирование Ser -866 и Ser-870 в молекуле p100 киназой IKKα . IKKα, в свою очередь, активируется киназой NIK англ. NF-κB-inducing kinase . IKKβ и IKKγ в этом процессе не участвуют. За фосфорилированием p100 следует его полиубиквитинирование по Lys-856 убиквитинлигазой SCF (beta-TrCP) . После этого C-концевой фрагмент p100 отщепляется протеасомой .

Примечания