Interested Article - Рецепторные тирозинкиназы

aoibhe
  • 2020-10-19
  • 1

Рецепторные тирозинкиназы
Идентификаторы
Символ Pkinase_Tyr
Pfam
Доступные структуры белков
Pfam
PDB ; ;

Рецепторные тирозинкиназы , рецепторы с тирозинкиназной активностью (англ. Receptor Tyrosin Kinases , сокр. RTK) — метаботропные клеточные рецепторы , представляют собой трансмембранные белки , которые состоят из каталитического внутриклеточного домена, участвующего в фосфорилировании субстратов ( тирозинкиназа ), трансмембранного и внешнего домена (связывающего) с высоким сродством к лигандам: гормонам ( инсулин ), цитокинам и полипептидным факторам роста . Из 90 уникальных генов тирозинкиназы, идентифицированных в геноме человека, 58 кодируют рецепторные тирозинкиназы .

Было показано, что рецепторные тирозинкиназы не только являются ключевыми регуляторами нормальных клеточных процессов, но также играют критическую роль в развитии и прогрессировании многих типов злокачественных опухолей . Мутации в рецепторных тирозинкиназах приводят к активации ряда сигнальных каскадов, которые оказывают многочисленные воздействия на экспрессию белка. Рецепторные тирозинкиназы являются частью более широкого семейства протеинтирозинкиназ, охватывающих рецепторные тирозинкиназные белки, которые содержат трансмембранный домен, а также нерецепторные тирозинкиназы, которые не обладают трансмембранными доменами .

История

Первыми RTK, которые обнаружили, были EGF (сокр. от англ. epidermal growth factor ) и NGF (сокр. от англ. nerve growth factor ) в 1960-х годах, однако классификация рецепторных тирозинкиназ не была разработана до 1970-х годов .

Структура

Большинство RTK являются рецепторами, состоящих из одной субъединицы, но некоторые существуют в виде мультимерных комплексов, например, инсулиновый рецептор , который образует дисульфид-связанные димеры в присутствии молекул гормона (инсулина); кроме того, связывание лиганда с внеклеточным доменом вызывает образование димеров рецептора . Каждый мономер имеет один гидрофобный трансмембранно-охватывающий домен, состоящий из 25-38 аминокислотных остатков, внеклеточную N-концевую область и внутриклеточную С-концевую область . Внеклеточная N-концевая область обладает множеством консервативных элементов, включая иммуноглобулин (Ig)-подобный или эпидермальный фактор роста (EGF)-подобные домены, повторы фибронектина типа III или богатые цистеином области, которые характерны для каждого подсемейства RTK; эти домены содержат в основном лиганд-связывающий сайт, который ответственен за связывание внеклеточных лигандов, например, факторов роста или гормонов . Внутриклеточная С-концевая область обладает наивысшим уровнем консервативности и содержит каталитические домены, ответственные за киназную активность этих рецепторов, которая катализирует аутофосфорилирование рецепторов и фосфорилирование остатков тирозина, являющихся субстратами RTK .

Передача сигнала

С помощью различных средств внеклеточное связывание лиганда обычно вызывает или стабилизирует димеризацию рецептора. Это позволяет трансфосфорилировать тирозин в цитоплазматической части каждого мономера рецептора его партнёрским рецептором, распространяя сигнал через плазматическую мембрану . Фосфорилирование специфических остатков тирозина в активированном рецепторе создает сайты связывания для белков, src-гомологичные домены 2 (SH2) и связывающий домен фосфотирозина (PTB) . Специфические белки, содержащие данные домены, включают Src и фосфолипазу Cγ. Фосфорилирование и активация этих двух белков при связывании рецептора приводят к инициации путей передачи сигнала. Другие белки, которые взаимодействуют с активированным рецептором, как адаптерные белки не имеют собственной ферментативной активности. Эти адаптерные белки связывают процесс активации молекул RTK с нисходящими сигнальными путями трансдукции, такими как сигнальный каскад MAP-киназы . Примером жизненно важного пути трансдукции сигнала является рецепторная тирозинкиназа, c-met, которая необходима для выживания и пролиферации мигрирующих миобластов во время миогенеза (роста и развития мышечной ткани). Недостаток c-met нарушает вторичный миогенез и как в LBX1-препятствует формированию мускулатуры конечностей. Такое локальное действие FGF (факторов роста фибробластов) с их рецепторами RTK классифицируется как паракринная передача сигналов. Поскольку молекулы RTK фосфорилируют множество остатков тирозина, они могут активировать множество путей передачи сигнала.

Регуляция

Рецепторный тирозинкиназный путь ( RTK pathway ) тщательно регулируется различными петлями положительной и отрицательной обратной связи . Поскольку RTKs координируют широкий спектр клеточных функций, таких как пролиферация и дифференцировка клеток , они должны регулироваться для предотвращения серьёзных нарушений в функционировании клеток, таких как рак и фиброз .

Белковые тирозинфосфатазы

Белковые тирозинфосфатазы (англ. Protein Tyrosine Phosphatase , сокр. PTP) — это группа ферментов, обладающих каталитическим доменом с фосфотирозин-специфической фосфогидролазной активностью. PTP способны изменять активность рецепторных тирозинкиназ как в положительную, так и в отрицательную сторону . PTP могут дефосфорилировать активированные фосфорилированные остатки тирозина на RTKs , что практически приводит к прекращению передачи сигнала. Исследования с участием PTP1B, широко известного PTP, участвующего в регуляции клеточного цикла и сигнализации цитокиновых рецепторов, показали, что он дефосфорилирует рецептор эпидермального фактора роста и рецептор инсулина . Некоторые PTP, напротив, являются рецепторами клеточной поверхности, которые играют положительную роль в пролиферации клеточных сигналов. Cd45, гликопротеин клеточной поверхности, играет критическую роль в антиген-стимулированном дефосфорилировании специфических фосфотирозинов, ингибирующих путь Src .

Герстатин

Герстатин — аутоингибитор семейства рецепторов эпидермального фактора роста ErbB , связывающийся с RTK и блокирующий димеризацию и фосфорилирование рецепторов . В клетках CHO, трансфицированных герстатином, в ответ на EGF наблюдается снижение олигомеризации рецепторов, клонального роста и фосфорилирования RTK .

Рецептор эндоцитоза

Активированные RTK могут подвергаться эндоцитозу , что приводит к снижению регуляции рецептора и, в конечном итоге, сигнального каскада . Молекулярный механизм включает в себя захват RTK клатрин-опосредованным эндоцитозом, что приводит к внутриклеточной деградации .

Примечания

  1. Hanks SK, Quinn AM, Hunter T. The protein kinase family: conserved features and deduced phylogeny of the catalytic domains (англ.) // Science. — 1988. — Vol. 241 , no. 4861 . — P. 42—52 .
  2. Dengjel J, Kratchmarova I, Blagoev B. Receptor tyrosine kinase signaling: a view from quantitative proteomics (англ.) // Mol Biosyst. — 2009. — Vol. 5 , no. 10 . — P. 1112—1121 .
  3. Robinson D. R., Wu Y. M., Lin S. F. The protein tyrosine kinase family of the human genome (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — November ( vol. 19 , no. 49 ). — P. 5548—5557 . — doi : . — .
  4. ↑ Zwick E., Bange J., Ullrich A. Receptor tyrosine kinase signalling as a target for cancer intervention strategies (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — September ( vol. 8 , no. 3 ). — P. 161—173 . — doi : . — .
  5. Hubbard S. R., Till J. H. Protein tyrosine kinase structure and function (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — Vol. 69 . — P. 373—398 . — doi : . — .
  6. Schlessinger, J. Receptor Tyrosine Kinases: Legacy of the First Two Decades (англ.) // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology : journal. — 2014. — 3 March ( vol. 6 , no. 3 ). — P. a008912 . — doi : . — . — PMC .
  7. Lodish et al. Molecular cell biology (неопр.) . — 5th. — 2003.
  8. Hubbard S. R. Structural analysis of receptor tyrosine kinases (неопр.) // Progress in Biophysics and Molecular Biology. — 1999. — Т. 71 , № 3—4 . — С. 343—358 . — doi : . — .
  9. , Schlessinger J (June 2010). . Cell . 141 (7): 1117—34. doi : . PMC . PMID .
  10. Pawson T (February 1995). "Protein modules and signalling networks". Nature . 373 (6515): 573—80. Bibcode : . doi : . PMID . S2CID .
  11. Ren S, Yang G, He Y, Wang Y, Li Y, Chen Z (October 2008). . BMC Genomics . 9 : 452. doi : . PMC . PMID . {{ cite journal }} : Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) ( ссылка )
  12. Ostman A., Böhmer F. D. Regulation of receptor tyrosine kinase signaling by protein tyrosine phosphatases (англ.) // (англ.) ( : journal. — Cell Press , 2001. — June ( vol. 11 , no. 6 ). — P. 258—266 . — doi : . — .
  13. Haj F. G., Markova B., Klaman L. D., Bohmer F. D., Neel B. G. Regulation of receptor tyrosine kinase signaling by protein tyrosine phosphatase-1B (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — 2003. — January ( vol. 278 , no. 2 ). — P. 739—744 . — doi : . — .
  14. Volinsky N, Kholodenko BN (August 2013). . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 5 (8): a009043. doi : . PMC . PMID .
  15. ↑ Ledda F, Paratcha G (February 2007). . Biomarker Insights . 2 : 45—58. doi : . PMC . PMID .
  16. Flint AJ, Tiganis T, Barford D, Tonks NK (March 1997). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 94 (5): 1680—5. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  17. Kenner KA, Anyanwu E, Olefsky JM, Kusari J (August 1996). . The Journal of Biological Chemistry . 271 (33): 19810—6. doi : . PMID .
  18. Hermiston ML, Zikherman J, Zhu JW (March 2009). . Immunological Reviews . 228 (1): 288—311. doi : . PMC . PMID .
  19. Justman QA, Clinton GM (2002). "Herstatin, an autoinhibitor of the human epidermal growth factor receptor 2 tyrosine kinase, modulates epidermal growth factor signaling pathways resulting in growth arrest". The Journal of Biological Chemistry . 277 (23): 20618—24. doi : . PMID .
  20. Azios NG, Romero FJ, Denton MC, Doherty JK, Clinton GM (August 2001). "Expression of herstatin, an autoinhibitor of HER-2/neu, inhibits transactivation of HER-3 by HER-2 and blocks EGF activation of the EGF receptor". Oncogene . 20 (37): 5199—209. doi : . PMID .
  21. ↑ Lemmon MA, Schlessinger J (June 2010). . Cell . 141 (7): 1117—34. doi : . PMC . PMID .

Ссылки

Источник —

aoibhe
  • 2020-10-19
  • 1
  • Tags:

Same as Рецепторные тирозинкиназы

The title for the last searches