Interested Article - Бромодоменсодержащий белок 4

cathleen
  • 2020-06-10
  • 2

Бромодоменсодержащий белок 4 ( англ. Bromodomain-containing protein 4 , BRD4) — хроматинсвязывающий белок , который у человека кодируется геном BRD4 . Он узнаёт и связывается с остатками ацетилированного лизина в составе гистонов и других белков. BRD4 принимает участие в регуляции транскрипции и передаче эпигенетической информации при делении клетки . В 2016 году было установлено, что BRD4 обладает собственной гистонацетилтрансферазной активностью .

BRD4 принадлежит к семейству белков BET , содержащих два тандемных бромодомена и экстратерминальный домен . Кроме BRD4, к этому семейству относятся ещё три белка человека: BRD2, BRD3 и BRDT .

Распространение и внутриклеточная локализация

РНК BRD4 и белок присутствуют в подавляющем большинстве типов клеток и тканей .

BRD4 локализован главным образом в ядре клетки , но может присутствовать и в цитоплазме в небольшом количестве .

Структура гена и белка

В результате альтернативного сплайсинга формируются две изоформы белка. Более длинная и более распространённая изоформа состоит из 1362 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу около 152 кДа . Биологическую активность BRD4 связывают именно с этой изоформой. Вторая изоформа укорочена с C-конца, состоит из 723 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 88 кДа. Короткую изоформу удаётся обнаружить гораздо реже, чем длинную, и её функции неизвестны .

BRD4 содержит два консервативных бромодомена на N-конце молекулы. Бромодомены состоят из четырёх α-спиралей , соединённых подвижными петлями. Вместе спирали и петли формируют гидрофобный карман, который распознаёт остатки ацетиллизина в белках .

C-концевой экстратерминальный домен BRD4 принимает участие в связывании фактора транскрипции P-TEFb .

Функции

Роль в транскрипции

BRD4 выступает в качестве глобального регулятора транскрипции, при этом он может действовать несколькими способами, пассивно и активно.

Транскрипция существенной доли генов многоклеточных организмов останавливается на стадии ранней элонгации , когда длина синтезированной пре-мРНК составляет около 60 нуклеотидов . Одной из причин такой остановки является последовательное присоединение к транскрипционному комплексу негативных регуляторных факторов DSIF ( англ. DRB sensitivity inducing factor ) и NELF ( англ. negative elongation factor ), которые блокируют дальнейшее продвижение РНК-полимеразы II . Повторный запуск транскрипции осуществляется при участии фактора P-TEFb. P-TEFb представляет собой гетеродимер, состоящий из циклинзависимой киназы 9 и её регуляторной субъединицы — циклина T1, T2 или K. P-TEFb фосфорилирует DSIF и NELF и тем самым подавляет их активность. Кроме того, P-TEFb фосфорилирует гептадные повторы в С-концевом домене РНК-полимеразы II по положению Ser -2, что также способствует активной элонгации . За привлечение P-TEFb в транскрипционный комплекс отвечает BRD4, который связывается с околопромоторными областями генов за счёт взаимодействия с остатками ацетиллизина в гистонах .

BRD4 является атипичной протеинкиназой : он способен самостоятельно фосфорилировать РНК-полимеразу II по положению Ser-2 при отсутствии явной структурной гомологии с другими протеинкиназами .

Роль в транскрипции отдельных генов

BRD4 стимулирует транскрипцию гена CD274 , кодирующего белок PD-L1, независимо от MYC. На примере рака яичника и B-клеточной лимфомы было продемонстрировано, что применение ингибиторов BRD4, таких как JQ1 , приводит к снижению количества PD-L1 на поверхности опухолевых клеток и вызывает T-клеточный иммунный ответ на них .

Роль в регуляции структуры хроматина

В 2016 году было установлено, что BRD4 является гистоацетилтрансферазой . Он ацетилирует остатки лизина в N-концевых фрагментах гистонов 3 и 4, а также остаток Lys-122 в гистоне 3. Ацетилирование последнего остатка оказывает более существенное влияние на дестабилизацию нуклеосомы , потому что он находится в глобулярном C-концевом домене гистона и в непосредственном контакте с ДНК . Известны ещё только две гистоацетилтрансферазы, способные ацетилировать Lys-122 в гистоне 3: p300 и CBP. Гистонацетилтрансферазная активность BRD4 вызывает декомпактизацию хроматина (а следовательно, стимулирует транскрипцию) во многих участках генома , в том числе в районе генов MYC , FOS и AURKB .

Роль в заболеваниях человека

Впервые особая роль BRD4 в заболеваниях человека была описана при анализе редкого типа карциномы , характеризующегося хромосомной транслокацией t(15;19) . При данной транслокации происходит слияние первой половины гена BRD4 и практический всей кодирующей области гена NUT . В результате формируется химерный онкобелок BRD4-NUT, который отвечает за необычно агрессивный характер данной карциномы .

Литература

  • Qian, H., Zhu, M., Tan, X., Zhang, Y., Liu, X., & Yang, L. (2023). Super-enhancers and the super-enhancer reader BRD4 : tumorigenic factors and therapeutic targets. Cell Death Discovery, 9(1), 470. PMID PMC doi :
  • Liu, L., Guo, Y., Tian, S., Lei, I., Gao, W., Li, Z., ... & Wang, Z. (2024). Transient BRD4 degradation improves cardiac reprogramming by inhibiting macrophage/Oncostatin M induced JAK/STAT pathway. bioRxiv, 2023-12.

Примечания

  1. ↑ - Ensembl , May 2017
  2. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ↑ . Дата обращения: 11 сентября 2014. 2 сентября 2017 года.
  4. ↑ Devaiah B. N. , Case-Borden C. , Gegonne A. , Hsu C. H. , Chen Q. , Meerzaman D. , Dey A. , Ozato K. , Singer D. S. (англ.) // Nature structural & molecular biology. — 2016. — doi : . — . [ ]
  5. ↑ Wu S. Y. , Chiang C. M. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2007. — Vol. 282, no. 18 . — P. 13141—13145. — doi : . — . [ ]
  6. . Дата обращения: 11 сентября 2014. 19 июля 2014 года.
  7. ↑ Shi J. , Vakoc C. R. (англ.) // Molecular cell. — 2014. — Vol. 54, no. 5 . — P. 728—736. — doi : . — . [ ]
  8. Kwak H. , Lis J. T. (англ.) // Annual review of genetics. — 2013. — Vol. 47. — P. 483—508. — doi : . — . [ ]
  9. Jang M. K. , Mochizuki K. , Zhou M. , Jeong H. S. , Brady J. N. , Ozato K. (англ.) // Molecular cell. — 2005. — Vol. 19, no. 4 . — P. 523—534. — doi : . — . [ ]
  10. Yang Z. , Yik J. H. , Chen R. , He N. , Jang M. K. , Ozato K. , Zhou Q. (англ.) // Molecular cell. — 2005. — Vol. 19, no. 4 . — P. 535—545. — doi : . — . [ ]
  11. Devaiah B. N. , Lewis B. A. , Cherman N. , Hewitt M. C. , Albrecht B. K. , Robey P. G. , Ozato K. , Sims R. J. 3rd , Singer D. S. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2012. — Vol. 109, no. 18 . — P. 6927—6932. — doi : . — . [ ]
  12. Zhu H. , Bengsch F. , Svoronos N. , Rutkowski M. R. , Bitler B. G. , Allegrezza M. J. , Yokoyama Y. , Kossenkov A. V. , Bradner J. E. , Conejo-Garcia J. R. , Zhang R. (англ.) // Cell reports. — 2016. — Vol. 16, no. 11 . — P. 2829—2837. — doi : . — . [ ]
  13. Hogg S. J. , Vervoort S. J. , Deswal S. , Ott C. J. , Li J. , Cluse L. A. , Beavis P. A. , Darcy P. K. , Martin B. P. , Spencer A. , Traunbauer A. K. , Sadovnik I. , Bauer K. , Valent P. , Bradner J. E. , Zuber J. , Shortt J. , Johnstone R. W. (англ.) // Cell reports. — 2017. — Vol. 18, no. 9 . — P. 2162—2174. — doi : . — . [ ]
  14. French C. A. , Miyoshi I. , Aster J. C. , Kubonishi I. , Kroll T. G. , Dal Cin P. , Vargas S. O. , Perez-Atayde A. R. , Fletcher J. A. (англ.) // The American journal of pathology. — 2001. — Vol. 159, no. 6 . — P. 1987—1992. — doi : . — . [ ]
  15. French C. A. , Miyoshi I. , Kubonishi I. , Grier H. E. , Perez-Atayde A. R. , Fletcher J. A. (англ.) // Cancer research. — 2003. — Vol. 63, no. 2 . — P. 304—307. — . [ ]
  16. French C. A. (англ.) // Annual review of pathology. — 2012. — Vol. 7. — P. 247—265. — doi : . — . [ ]
Источник —

cathleen
  • 2020-06-10
  • 2
  • Tags:

Same as Бромодоменсодержащий белок 4

The title for the last searches