Interested Article - ISRIB

ISRIB (integrated stress response inhibitor) — экспериментальный препарат, который действует как мощный и селективный блокатор инициируемого фосфорилированием eIF2α (α-субъединицы фактора инициации трансляции ) ответа на стресс , что предотвращает вызываемое стрессом подавление синтеза белка . Это действие он предположительно оказывает путем модуляции взаимодействия между фосфорилированным eIF2α и фактором обмена гуаниновых нуклеотидов , что предотвращает подавление трансляции . EIF2α может быть активирован в результате фосфорилирования протеинкиназами , которые в свою очередь, активируются процессами, которые подвергают клетки стрессу, таким как вирусная инфекция , ультрафиолетовое излучение или, в случае киназы, известной как — в результате в эндоплазматическом ретикулуме .

Молекула, названная ISRIB, была найдена в результате проверки большой библиотеки соединений на способность ингибировать PERK, обращая вспять эффекты фосфорилирования EIF2α . Свое название она получила благодаря способности подавлять (integrated stress response) . Поскольку известно, что у мышей снижение фосфорилированного eIF2α связано с измененной синаптической пластичностью и памятью , следовало ожидать, что ISRIB будет повышать память. Тестирование ISRIB in vivo показало, что экспериментальный препарат улучшил способность мышей с травмой мозга учиться и формировать воспоминания на тестах памяти, таким образом, по-видимому, обращая вспять нарушения, вызванные черепно-мозговой травмой . Лечение ISRIB также корректирует дефицит пространственной памяти и улучшает рабочую память у старых мышей .

Одним из важных механизмов, приводящих к жесткости аорты, является кальцификация сосудов — эктопическое отложение неорганических кристаллов фосфата кальция в стенках кровеносных сосудов, что приводит к увеличению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и других причин в три-четыре раза. ISRIB фосфорилируя eIF2 подавляет сигнальный путь ведущий к прогрессированию кальцификации сосудов и поэтому может стать новым средством для профилактики и лечения сосудистой кальцификации.

Поскольку ISRIB способна избирательно подавлять ингибирование трансляции, вызванное активацией интегрированного стрессового ответа ( ISR ), она, как выяснилось, способна ослаблять тяжесть легочного фиброза у молодых и старых мышей .

В опытах на нематоде Caenorhabditis elegans было обнаружено что ингибирование ISR увеличивает продолжительность жизни . В связи с этим фармакологическое ингибирование ISR может быть многообещающим терапевтическим подходом к замедлению процесса старения, а сам препарат ISRIB может быть отнесен к числу геропротекторов .

См. также

Примечания

Rabouw H. H. , Langereis M. A. , Anand A. A. , Visser L. J. , de Groot R. J. , Walter P. , van Kuppeveld FJM. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2019. — 5 February ( vol. 116 , no. 6 ). — P. 2097—2102 . — doi : . — . [ ]
↑ Sidrauski C. , Acosta-Alvear D. , Khoutorsky A. , Vedantham P. , Hearn B. R. , Li H. , Gamache K. , Gallagher C. M. , Ang K. K. , Wilson C. , Okreglak V. , Ashkenazi A. , Hann B. , Nader K. , Arkin M. R. , Renslo A. R. , Sonenberg N. , Walter P. (англ.) // ELife. — 2013. — 28 May ( vol. 2 ). — P. e00498—00498 . — doi : . — . [ ]
Sekine Y. , Zyryanova A. , Crespillo-Casado A. , Fischer P. M. , Harding H. P. , Ron D. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2015. — 29 May ( vol. 348 , no. 6238 ). — P. 1027—1030 . — doi : . — . [ ]
Costa-Mattioli M. , Gobert D. , Harding H. , Herdy B. , Azzi M. , Bruno M. , Bidinosti M. , Ben Mamou C. , Marcinkiewicz E. , Yoshida M. , Imataka H. , Cuello A. C. , Seidah N. , Sossin W. , Lacaille J. C. , Ron D. , Nader K. , Sonenberg N. (англ.) // Nature. — 2005. — 25 August ( vol. 436 , no. 7054 ). — P. 1166—1173 . — doi : . — . [ ]
Chou A. , Krukowski K. , Jopson T. , Zhu P. J. , Costa-Mattioli M. , Walter P. , Rosi S. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2017. — 1 August ( vol. 114 , no. 31 ). — P. 6420—6426 . — doi : . — . [ ]
Krukowski K. , Nolan A. , Frias E. S. , Boone M. , Ureta G. , Grue K. , Paladini M. S. , Elizarraras E. , Delgado L. , Bernales S. , Walter P. , Rosi S. (англ.) // ELife. — 2020. — 1 December ( vol. 9 ). — doi : . — . [ ]
Sutton, N. R., Malhotra, R., Hilaire, C. S., Aikawa, E., Blumenthal, R. S., Gackenbach, G., ... & Chen, Y. (2022). Molecular Mechanisms of Vascular Health: Insights From Vascular Aging and Calcification. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. PMID doi :
Dong, J., Jin, S., Guo, J., Yang, R., Tian, D., Xue, H., ... & Wu, Y. (2022). Pharmacological Inhibition of eIF2α Phosphorylation by Integrated Stress Response Inhibitor (ISRIB) Ameliorates Vascular Calcification in Rats. Physiological Research, 71(3), 379. PMID PMC doi :
Watanabe Satoshi , Markov Nikolay S. , Lu Ziyan , Aillon Raul Piseaux , Soberanes Saul , Runyan Constance E. , Ren Ziyou , Grant Rogan A. , Maciel Mariana , Abdala-Valencia Hiam , Politanska Yuliya , Nam Kiwon , Sichizya Lango , Kihshen Hermon G. , Joshi Nikita , McQuattie-Pimentel Alexandra C. , Morimoto Richard I. , Reyfman Paul A. , Budinger G.R. Scott , Misharin Alexander V. (англ.) . — 2020. — 27 February. — doi : . [ ]
↑ Derisbourg, M., Wester, L., Baddi, R., & Denzel, M. S. (2020). . bioRxiv. doi :
Derisbourg, M. J., Wester, L. E., Baddi, R., & Denzel, M. S. (2021). Mutagenesis screen uncovers lifespan extension through integrated stress response inhibition without reduced mRNA translation. Nature communications, 12(1), 1678. PMID PMC doi :

Литература

Schoof, M., Boone, M., Wang, L., Lawrence, R., Frost, A., & Walter, P. (2021). eIF2B conformation and assembly state regulate the integrated stress response. Elife, 10, e65703. PMID PMC doi :