Interested Article - Слабовыраженная гиперфенилаланинемия без дефицита тетрагидробиоптерина

Слабовыраженная гиперфенилаланинемия без дефицита тетрагидробиоптерина — редкое метаболическое заболевание , при котором наблюдается небольшое повышение концентрации фенилаланина в крови, а также ряд неврологических нарушений различного характера и степени тяжести, в том числе двигательные нарушения и расстройства интеллекта. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Альтернативное название заболевания — недостаточность DNAJC12 .

Этиология

Заболевание вызывается гомозиготными либо сложными гетерозиготными мутациями гена , кодирующего один из белков- кошаперонов семейства DnaJ/HSP40. Считается, что DNAJC12 обеспечивает правильный фолдинг фермента (ФАГ) и поддерживает его в стабильном состоянии. Данный фермент отвечает за реакцию преобразования фенилаланина в тирозин . При мутациях гена DNAJC12 концентрация фермента ФАГ снижается и катализируемая им реакция замедляется, приводя к повышению уровней фенилаланина. Известно, что DNAJC12 также взаимодействует, помимо прочего, с ферментом и с обеими формами фермента триптофангидроксилазы — вероятно, это отчасти обуславливает снижение уровней метаболитов дофамина и серотонина у пациентов с мутациями гена DNAJC12 .

Диагностика

По состоянию на 2023 год у большинства пациентов, описанных в литературе, при неонатальном скрининге обнаруживалось небольшое повышение уровня фенилаланина — намного менее выраженное, чем при фенилкетонурии . При дополнительном обследовании в спинномозговой жидкости, как правило, обнаруживается снижение уровней гомованилиновой кислоты (метаболита дофамина ) и (основного метаболита серотонина ).

Диагностика осложняется тем, что у небольшого количества пациентов при неонатальном скрининге уровень фенилаланина оказывается в норме, и его повышение может быть впервые выявлено со значительным запозданием — когда у пациента уже наблюдается отставание в развитии, умственная отсталость , или развиваются двигательные нарушения.

Концентрация двух птеринов — и — при недостаточности DNAJC12 остается в рамках нормы, что отличает это заболевание от недостаточности тетрагидробиоптерина , которая также может быть причиной развития гиперфенилаланинемии, но при некоторых формах которой могут наблюдаться колебания уровней биоптерина и неоптерина.

Терапия

Терапия недостаточности DNAJC12 направлена на коррекцию биохимических отклонений и включает назначение (синтетическая форма тетрагидробиоптерина ), леводопы (прекурсор нейромедиатора дофамина) и 5-гидрокситриптофана (прекурсор нейромедиатора серотонина). Раннее начало терапии позволяет предотвратить развитие нарушений психики или смягчить уже возникшие нарушения.

История

Заболевание было впервые обнаружено в 2017 году у шести пациентов из четырёх не связанных между собой семей, причем у родителей пациентов наблюдалась близкая степень родства .

Иллюстрации

Нормализация показателей развития у китайского пациента после обнаружения мутаций DNAJC12 и назначения дополнительной терапии. Для оценки использована шкала психомоторного развития Гезелла . В течение первого года жизни мальчик находился на диете с ограничением фенилаланина, поскольку после рождения у него была отмечена слабовыраженная . После того, как с помощью полноэкзомного секвенирования у него были выявлены мутации гена DNAJC12, он начал также получать 5-гидрокситриптофан (50 мг/сутки), леводопу (100 мг/сутки) и (25 мг/сутки). Из описания клинического случая, Mengting Li et al., 2020.

См. также

Фенилкетонурия — наиболее частая причина гиперфенилаланинемии, связанная с мутациями гена
Недостаточность тетрагидробиоптерина — группа заболеваний, при которых развивается вследствие дефицита тетрагидробиоптерина .

Ссылки

— описание заболевания в генетическом каталоге OMIM .

Литература

Обзоры:

( «Недостаточность DNAJC12: новая стратегия при диагностике гиперфенилаланинемии» ) — обзорная статья на английском, Blau et al., 2018.

Клинические рекомендации, руководства:

— группа авторов под эгидой Министерства Здравоохранения РФ , 2020 год.

Примечания

Elhawary NA, AlJahdali IA, Abumansour IS, Elhawary EN, Gaboon N, Dandini M, Madkhali A, Alosaimi W, Alzahrani A, Aljohani F, Melibary EM, Kensara OA (July 2022). . Human Genomics . 16 (1): 22. doi : . PMC . PMID . {{ cite journal }} : Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) ( ссылка )
↑ Blau N, Martinez A, Hoffmann GF, Thöny B (January 2018). "DNAJC12 deficiency: A new strategy in the diagnosis of hyperphenylalaninemias". Molecular Genetics and Metabolism . 123 (1): 1—5. doi : . PMID .
Veenma D, Cordeiro D, Sondheimer N, Mercimek-Andrews S (December 2018). . European Journal of Human Genetics : EJHG . 26 (12): 1867—1870. doi : . PMC . PMID .
↑ Opladen T, López-Laso E, Cortès-Saladelafont E, Pearson TS, Sivri HS, Yildiz Y, Assmann B, Kurian MA, Leuzzi V, Heales S, Pope S, Porta F, García-Cazorla A, Honzík T, Pons R, Regal L, Goez H, Artuch R, Hoffmann GF, Horvath G, Thöny B, Scholl-Bürgi S, Burlina A, Verbeek MM, Mastrangelo M, Friedman J, Wassenberg T, Jeltsch K, Kulhánek J, Kuseyri Hübschmann O (May 2020). . Orphanet Journal of Rare Diseases . 15 (1): 126. doi : . PMC . PMID . {{ cite journal }} : Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) ( ссылка )
Anikster Y, Haack TB, Vilboux T, Pode-Shakked B, Thöny B, Shen N, Guarani V, Meissner T, Mayatepek E, Trefz FK, Marek-Yagel D, Martinez A, Huttlin EL, Paulo JA, Berutti R, Benoist JF, Imbard A, Dorboz I, Heimer G, Landau Y, Ziv-Strasser L, Malicdan MC, Gemperle-Britschgi C, Cremer K, Engels H, Meili D, Keller I, Bruggmann R, Strom TM, Meitinger T, Mullikin JC, Schwartz G, Ben-Zeev B, Gahl WA, Harper JW, Blau N, Hoffmann GF, Prokisch H, Opladen T, Schiff M (February 2017). . American Journal of Human Genetics . 100 (2): 257—266. doi : . PMC . PMID .
Li M, Yang Q, Yi S, Qin Z, Luo J, Fan X (August 2020). . Molecular Genetics & Genomic Medicine . 8 (8): e1303. doi : . PMC . PMID .