Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства/агенты, НПВП, НПВС, НСПВП, NSAID) — группа лекарственных средств , обладающих обезболивающим, жаропонижающим и , уменьшают боль , лихорадку и воспаление . Использование в названии термина «нестероидные» подчёркивает их отличие от глюкокортикоидов , которые обладают не только противовоспалительным эффектом, но и другими, подчас нежелательными, свойствами стероидов .

Наиболее известные представители НПВП: аспирин , ибупрофен , диклофенак .

История

После выделения из коры ивы салициловой кислоты в 1829 году НПВП прочно заняли своё место в медикаментозной терапии различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением . Их широкую распространённость обеспечило и отсутствие побочных эффектов, присущих опиатам : седации , угнетения дыхания и привыкания. Большинство этих препаратов считается относительно безопасным и продаётся без рецепта.

Механизм действия

Большинство препаратов этой группы является неселективными ингибиторами фермента циклооксигеназы , подавляя действие обеих его изоформ (разновидностей) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Циклооксигеназа отвечает за выработку простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты , которая, в свою очередь, получается из фосфолипидов клеточной мембраны за счёт фермента фосфолипаза A ₂ .

Простагландины среди прочих функций являются посредниками и регуляторами в развитии воспаления . Данный механизм был открыт Джоном Вейном , получившим впоследствии Нобелевскую премию за своё открытие.

Классификация НПВП

По химической структуре

В зависимости от химической структуры и характера активности НПВП классифицируются следующим образом :

Кислоты

• Салицилаты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), дифлунизал , .
• Пиразолидины: фенилбутазон , метамизол натрия .
• Производные индолуксусной кислоты: индометацин , сулиндак , этодолак .
• Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак , ацеклофенак .
• Оксикамы: пироксикам , теноксикам , лорноксикам , мелоксикам .
• Производные пропионовой кислоты: ибупрофен , напроксен , флурбипрофен , кетопрофен , декскетопрофен , .

Некислотные производные

• Алканоны:
• Производные сульфонамида: нимесулид , целекоксиб , рофекоксиб .

По эффективности средних доз

По силе противовоспалительного действия средних доз НПВП могут быть расположены в следующей последовательности:

MAX           ↓ Индометацин
              ↓ Флурбипрофен
              ↓ Диклофенак натрия
              ↓ Пироксикам
              ↓ Кетопрофен
              ↓ Напроксен
              ↓ Ибупрофен
              ↓ Амидопирин
MIN           ↓ Аспирин

По анальгезирующему действию средних доз НПВП могут быть расположены в следующей последовательности:

MAX           ↓ Кеторолак
              ↓ Кетопрофен
              ↓ Диклофенак натрия
              ↓ Индометацин
              ↓ Флурбипрофен
              ↓ Амидопирин
              ↓ Пироксикам
              ↓ Напроксен
              ↓ Ибупрофен
MIN           ↓ Аспирин

По механизму действия

Большинство НПВП неселективно ингибирует изоэнзимы циклооксигеназу-1 и циклооксигеназу-2, что может привести к язвенной болезни и кровотечениям в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) . Для уменьшения вредного воздействия на ЖКТ были разработаны селективные НПВП (коксибы), которые избирательно (селективно) ингибируют только циклооксигеназу-2. К таковым относятся:

• Целекоксиб
• Рофекоксиб
• Валдекоксиб
• Парекоксиб
• Лумиракоксиб
• Эторикоксиб
• (применяется в ветеринарной практике)

Показания

Препараты данной группы обычно используются при острых и хронических заболеваниях, сопровождающихся болью и воспалением. В настоящее время проводятся исследования, направленные на возможность влияния на колоректальный рак , а также по их эффективности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний .

Наиболее часто НПВП назначаются при следующих состояниях:

• Ревматоидный артрит
• Остеоартрит
• Воспалительные артропатии ( анкилозирующий спондилоартрит , псориатический артрит , синдром Рейтера )
• Подагра
• Дисменорея
• Метастазы костей, сопровождающиеся болью
• Головная боль и мигрень
• Послеоперационный болевой синдром
• Болевой синдром слабой или средней степени выраженности при воспалительных изменениях или травме
• Лихорадка
• Почечная колика

Побочные эффекты

Широкое распространение НПВП заставило обратить внимание на побочные эффекты этих сравнительно безопасных препаратов. Наиболее часто встречаются эффекты, связанные с пищеварительным трактом и почками.

Все эффекты дозозависимы и достаточно серьёзны, чтобы ограничить применение этой группы препаратов. В США из всех госпитализаций, связанных с применением лекарственных средств, 43 % приходятся на НПВП, большинства из которых можно было избежать.

Побочные реакции отмечаются при длительном приёме НПВП (например, при лечении остеохондроза ) и заключаются в поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с образованием язв и кровотечений. Этот недостаток НПВП неизбирательного действия послужил причиной разработки препаратов нового поколения, блокирующих только ЦОГ-2 (фермент воспаления) и не влияющих на работу ЦОГ-1 (фермента защиты). Таким образом, препараты нового поколения практически лишены ульцерогенных побочных эффектов (поражение слизистой оболочки органов пищеварительного тракта), связанных с длительным приёмом неселективных НПВП, но повышают риск развития тромботических осложнений .

Аспирин противопоказан детям до 12 лет в связи с возможным развитием у них синдрома Рея .

Приём НПВП, в том числе аспирина и индометацина , может привести к развитию аспириновой бронхиальной астмы (частота — 0,5 %). Такая побочная реакция на аспирин значительно чаще встречаются среди взрослых, страдающих бронхиальной астмой (примерно у 10 %), и среди больных риносинуситами (у 33 %). Аспириновая бронхиальная астма обычно возникает в течение 1 часа после приёма препарата.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Большинство этих эффектов связано с прямым или косвенным поражением слизистой желудочно-кишечного тракта . Являясь в большинстве своём кислотами, они оказывают прямое раздражающее действие на слизистую желудка . Ингибирование ЦОГ-1 приводит к угнетению синтеза простагландинов , и, как следствие, к понижению защитных свойств пристеночной слизи.

Наиболее частые проявления:

• Тошнота
• Диспепсия
• Язва желудка и двенадцатиперстной кишки
• Желудочно-кишечные кровотечения
• Диарея

Риск изъязвления напрямую зависит от дозы и продолжительности лечения. Для снижения вероятности язвообразования необходимо использовать минимальную эффективную дозу препарата в течение минимального периода времени. Данные рекомендации, как правило, игнорируются.

Фактор, от которого зависят площадь и скорость возникновения повреждения слизистой оболочки желудка, — внутрижелудочное значение pH. Чем выше pH, тем меньше зона кровоточивости слизистой оболочки . Поэтому при длительном приёме НПВП возникает необходимость проводить внутрижелудочное исследование pH .

Также частота развития нежелательных эффектов со стороны ЖКТ зависит от препарата: считается, что индометацин , кетопрофен и пироксикам наиболее часто вызывают побочные явления, в то время как ибупрофен (малые дозы) и диклофенак сравнительно редко.

Некоторые препараты выпускаются в специальных оболочках, растворяющихся в кишечнике и проходящие неизменными через желудок. Считается, что это позволяет снизить риск развития побочных эффектов. В то же время, учитывая механизм развития побочных эффектов, нельзя с точностью утверждать о подобных свойствах.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ можно уменьшить, применяя препараты, подавляющие кислотообразование (напр., из группы ингибиторов протонной помпы — омепразол ). Несмотря на эффективность данной методики, продолжительная терапия по этой схеме будет экономически невыгодна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Приём НПВП вызывает угнетение синтеза простагландинов, которые, наряду с другими эффектами, обеспечивают нормальную функцию эндотелия сосудов и системы свёртывания крови . За счёт дисфункции эндотелия и подавления противосвёртывающей системы крови возможно развитие инфарктов миокарда, инсультов и тромбозов периферических артерий . Для отдельных представителей НПВП частота осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы оказалась настолько велика, что они были полностью отозваны из обращения фирмами-производителями ( рофекоксиб , валдекоксиб ).

Мета-анализ 2011 года, объединяющий данные о более чем 800 тысячах принимавших НПВП пациентов , показал, что минимальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений отмечался при приёме напроксена , а также ибупрофена в низкой дозе. В то же время, приём широко используемого диклофенака был связан с существенным повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Со стороны почек

Сравнительно редко возникают следующие осложнения:

• Интерстициальный нефрит
• Нефротический синдром
• Острая почечная недостаточность

Фотосенсибилизация

Фотодерматиты являются часто наблюдаемыми побочными эффектами многих НПВП.

Прочие осложнения

Также встречаются следующие осложнения: повышение печёночных ферментов, головная боль, головокружение.

Не являются типичными, но встречаются: сердечная недостаточность , гиперкалиемия , спутанность сознания, бронхоспазм , сыпь .

Побочные эффекты препаратов группы индола (индолуксусной кислоты), например, индометацина , сводятся к поражению ЦНС : головокружение, нарушение координации движений; препаратов группы пиразолона ( Анальгин , Баралгин ( комбинированный препарат на основе метамизола натрия), Бутадион ): лейкопения , агранулоцитоз .

На фоне вирусных инфекций действие аспирина может обернуться развитием синдрома Рея .

Применение при беременности

Не рекомендуется применять препараты группы НПВП при беременности, особенно в . Хотя прямых тератогенных эффектов не выявлено, считается, что НПВП могут вызвать преждевременное закрытие артериального (Боталлова) протока и почечные осложнения у плода . Также имеются сведения о преждевременных родах и выкидышах . Несмотря на это, аспирин в сочетании с гепарином успешно применяется у беременных с антифосфолипидным синдромом , а индометацин — для лечения многоводия .

По последним данным канадских исследователей применение НПВП (кроме аспирина) на сроках до 20 недель беременности ассоциировалось с повышенным риском выкидыша . По результатам проведённого исследования риск выкидыша увеличивался в 2,4 раза вне зависимости от дозы принимаемого препарата.

Критика

Датский врач, один из основателей « Кокрановского сотрудничества », автор многочисленных систематических обзоров клинических испытаний, опубликованных Кокрановской библиотекой , и более чем 70 публикаций в ведущих медицинских журналах Петер Гётше высказал предположение, что НПВП могут не иметь прямого противовоспалительного эффекта и что их обезболивающее действие, приводя к более быстрой мобилизации по сравнению с плацебо , уменьшает отёк и таким образом создаёт впечатление противовоспалительного эффекта. Гётше предположил, что распространённое утверждение о наличии противовоспалительного действия у НПВП является лишь маркетинговым ходом .

Защитив в 1990 году докторскую диссертацию на тему «Смещение в двойных слепых исследованиях», включившую в себя шесть статей, Гётше проанализировал 244 исследования, в которых действие того или иного НПВП сравнивалось с действием другого, и обнаружил огромное количество смещений в пользу препарата компании, спонсировавшей исследования, по сравнению с контрольными лекарствами. В целом отчёты об испытаниях были настолько ненадёжны, что являлись по сути не научными публикациями, а рекламой лекарств .

Проанализировав исследования, сравнивавшие действие НПВП и плацебо, Гётше обнаружил, что противовоспалительный эффект у НПВП отсутствовал .

Гётше отмечал также, что НПВП являются одной из самых опасных групп лекарственных препаратов, что ежегодно в Великобритании 3700 человек умирают от язвенных осложнений вследствие приёма НПВП, а в 1999 году, как подсчитано, свыше 16 000 жителей США умерли от язв желудка , вызванных этими препаратами . Как указывает Гётше, некоторые из НПВП, будучи одобренными FDA , впоследствии были отозваны с рынка из-за токсичности .

Примечания

Литература

Ссылки