Фенотиази́н — гетероциклическое соединение , содержащее в цикле атомы серы и азота (другие названия — тиодифениламин, дибензотиазин, парадибензотиазин, 10H-дибензо-[b, e]-1,4-тиазин). Брутто-формула — С ₁₂ Н ₉ N S . Является сернистым аналогом . Производные фенотиазина — лекарственные средства, обладающие холиноблокирующими (диэтазин), нейролептическим ( аминазин ), антигистаминным ( дипразин ) или антиаритмическим ( ) действием, а также красители.

Согласно номенклатуре ИЮПАК , фенотиазины нумеруются против часовой стрелки, начиная с атома углерода, следующего за атомом азота :

Получение

Впервые фенотиазин был синтезирован Бернтсеном в путём нагревания дифениламина с серой :

Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в присутствии катализатора — иода или хлорида алюминия . Для присоединения серы также могут использоваться дихлорид серы или тионилхлорид , но в этом случае происходит побочная реакция . Реакция проходит при температуре 180—250°С. С помощью данной реакции можно получать также и производные фенотиазина, однако некоторые дифениламины, в особенности 2-замещённые, в неё не вступают, а 3-замещённые могут давать как 2-, так и 4-замещённые производные фенотиазина.

Обобщённым методом получения фенотиазина и его производных является превращение 2'-галоген- или -нитропроизводных 2-аминодифенилсульфида в присутствии сильных оснований (КNH ₂ , жидкого аммиака ) с образованием гетероцикла :

3-замещённые производные фенотиазина получаются при нагревании о -нитродифенилсульфидов с триэтилфосфитом :

Физические свойства

Фенотиазин представляет собой жёлтые кристаллы, на воздухе зеленеющие из-за окисления, без вкуса, со слабым характерным запахом. Технический фенотиазин представляет собой серовато-зелёный порошок. Температура плавления, по разным данным, от 182 до 189°С . Кипит с разложением при 371°С; температура кипения при 40 мм рт. ст. — 290°С. Плохо растворим в воде, диэтиловом эфире и бензоле ; при нагревании растворим в этаноле и уксусной кислоте . Летуч, . в системе октанол /вода — 4,2

Химические свойства

При нагревании с медью фенотиазин отщепляет атом серы, переходя при этом в карбазол :

При обработке бутиллитием фенотиазин даёт 1,10-дилитийпроизводное, при карбоксилировании которого образуется фенотиазинкарбоновая-1 кислота:

Окисление

Фенотиазин проявляет восстановительные свойства. Под воздействием перманганата калия и перекиси водорода происходит окисление по атому серы с образованием неустойчивого, легко восстанавливающегося до фенотиазина фенотиазиноксида-5 и более устойчивого фенотиазиндиоксида-5,5:

При взаимодействии с другими окислителями ( серная кислота , Fe (III), Ce (IV)) происходит С -окисление в положения 3 и 7:

Электрофильное замещение

Будучи ароматическим соединением, фенотиазин является донором электронов и легко вступает в реакции электрофильного замещения.

фенотиазина в среде уксусной кислоты приводит к замещению хлором атомов водорода сначала в положениях 3 и 7, а затем 1 и 9. Конечным продуктом хлорирования является 1,3,7,9-тетрахлорфенотиазин:

При хлорировании в среде нитробензола происходит глубокое хлорирование с присоединением до 11 атомов хлора и потерей ароматичности одного из колец:

При нагревании до 180°С этот продукт ощепляет три атома хлора, при этом образуется устойчивый свободный радикал , который частично димеризуется , в результате чего образуется 10,10'-би-(октахлорфенотиазинил).

Соотношение свободного радикала и 10,10'-би-(октахлорфенотиазинил)а при температуре 180°С составляет 30:70.

При бромировании фенотиазина в уксусной кислоте последовательно образуются 3,7-, 1,3,7- и 1,3,7,9-бромпроизводные. Бромирование в среде нитробензола приводит к образованию 1,2,3,7,8,9-гексабромфенотиазина.

При окислении фенотиазина хлоридом железа (III) в присутствии п -толуолсульфоната натрия, нитрита натрия или тиомочевины образуются соответственно 3-( п -толуолсульфонил)фенотиазин и 3-нитрофенотиазин, а после гидролиза изотиурониевой соли — 3-меркаптофенотиазин. В присутствии соединений, содержащими активные метиленовые группы, образуются красители с хиноидной структурой, например, в результате взаимодействия с индандионом-1,3:

Электрофильное замещение в фенотиазине может также сопровождаться окислением. Так, конечным продуктом нитрования фенотиазина азотной кислотой является 3,7-динитрофенотиазиноксид-5:

а нитрование азотистой кислотой приводит к 3,7-динитрофенотиазину:

Ацилирование фенотиазина по Фриделю-Крафтсу приводит в основном к замещению в положения 2,10, однако выделены также продукты реакции неустановленного состава:

Фенотиазин сульфируется хлорсульфоновой кислотой . Алкилирование фенотиазина алкенами в присутствии трифторида бора приводит к 3,7 диалкилпроизводным:

При взаимодействии фенотиазина с хлорзамещёнными третичными и в присутствии амида натрия образуются 10-замещённые производные фенотиазина. Например, при алкилировании фенотиазина 2-диметиламино-1-хлорпропаном или 1-диметиламино-2-хлорпропаном образуется 10-(2-диметиламинопропил)фенотиазин ( прометазин ):

Фенотиазин вступает в , при нагревании с металлической медью и иодбензолом в среде нитробензола , толуола или ДМФА присоединение бензольного кольца происходит в положение 10 с образованием 10-фенилфенотиазина:

При взаимодействии фенотиазина с фосгеном образуется 10-хлоркарбонилфенотиазин, при реакции с аминоспиртами образующий сложные эфиры, которые при нагревании в вакууме с медью отщепляют углекислый газ , что позволяет вводить чувствительные к щелочам группы:

Физиологическое действие

Фенотиазин при проглатывании может вызывать боли в животе, тошноту и рвоту , приводит к поражениям печени и почек , вызывает гемолитическую анемию . 40 % фенотиазина, введённого перорально, выводится в неизменном виде с мочой . При вдыхании паров и пыли вызывает кашель и боли в горле . При местном воздействии вызывает поражение кожи на кистях рук, предлечьях, лице, шее, животе и спине в области поясницы, реже на груди, голенях, бедрах. Вначале кожа становится сухой и блестящей и уменьшается сало- и потоотделение, затем кожа начинает шелушиться, иногда появляется зуд. На ладонях возникает ороговение кожи и трещины. Волосы и ногти окрашиваются в оранжевый цвет .

При работе с фенотиазином следует использовать защитную одежду, перчатки, маски и защитные очки. После работы необходимо мыть руки и лицо, а также принимать душ .

Применение

Производные фенотиазина

История исследования

Получение

Химические свойства

Лекарственные препараты

Красители

Обнаружение и определение

Фенотиазин и его 2,10-замещённые производные являются слабыми основаниями, поэтому их из субстратов производится путём экстракции органическими растворителями из щелочных растворов. При извлечении производных фенотиазина из твёрдых субстратов (лекарственные формы, органы трупов) в качестве экстрагента используют диэтиловый эфир , при извлечении из жидкостей ( кровь , моча , водные растворы) — н - гептан с добавлением 3 % изопропилового спирта .

Фенотиазин может быть обнаружен с помощью цветных реакций — при добавлении раствора хлорида железа (III) содержащие фенотиазин растворы приобретают зелёную окраску, при добавлении перекиси водорода — красную. В качестве реактивов на производные фенотиазина используется реактив FPN (раствор хлорида железа (III), хлорной и азотной кислот ), который даёт с ними красное, розовое, голубое или красно-фиолетовое окрашивание, в зависимости от заместителей. Также для качественной идентификации 2,10-производных фенотиазина могут использоваться спектры абсорбции продуктов их окисления концентрированной серной кислотой и реактивом Манделина в ультрафиолетовой и видимой частях спектра. Также для разделения и обнаружения производных фенотиазина используется метод тонкослойной хроматографии , при этом в качестве подвижной фазы используется смесь этилацетата , ацетона и раствора аммиака в этиловом спирте , а для проявления хроматограммы — смесь серной кислоты и этанола.

Для количественного определения используются колориметрические методы (определение оптической плотности продуктов реакции производных фенотиазина с реактивом Манделина) и метод газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ).

Примечания