Абзи́мы, каталити́ческие антитела́ ( англ. abzyme, antibody enzymes ; от англ. a(nti)b(ody) – антитело и лат . zym(e) – закваска, дрожжи) — моноклональные антитела , обладающие специфической каталитической активностью. Существуют как природные (в молоке, в сыворотке крови больных аутоиммунными заболеваниями , гепатитом , СПИДом ), так и искусственные абзимы (например, абзимы, гидролизующие эфиры динитрофенола ). Абзимы ка­та­ли­зи­ру­ют ши­ро­кий спектр ре­ак­ций, об­ла­дая ак­тив­но­стью обыч­ных фер­мен­тов: вы­сту­па­ют в ро­ли про­те­аз и нук­ле­аз , осу­ще­ст­в­ля­ют окис­ли­тель­но-вос­ста­но­вительные ре­ак­ции , гид­ро­лиз эфир­ных свя­зей и др. В то же вре­мя они могут ка­та­ли­зи­ро­вать ре­ак­ции, ана­ло­ги ко­то­рых по­ка не об­на­ру­же­ны в жи­вой при­ро­де. С этим свя­за­на при­вле­ка­тель­ность их ис­поль­зо­ва­ния в био­тех­но­ло­гии и ме­ди­ци­не, в том числе в ка­че­ст­ве по­тен­ци­аль­но эф­фек­тив­ных «ка­та­ли­тических вак­цин», спо­соб­ных раз­ру­шать не­ко­то­рые па­то­ген­ные фак­то­ры, пес­ти­ци­ды, нар­ко­ти­ки и яды.

Абзимы создаются с помощью введения кофакторов и каталитических групп в уже существующие антитела, иммунизации аналогами переходных состояний химических реакций, сайт-направленного мутагенеза, на основе антиидиотипических антител и других подходов.

Показаны два основных механизма происхождения каталитической активности антител. Согласно первому механизму, активные центры антител могут имитировать переходные состояния соответствующих химических реакций. По второму механизму, называемому антиидиотипической сетью Ерне , активные центры антител представляют собой антиидиотипы активных центров других антител (которые в таком случае являются антигенами).

История

На заре биохимии считали, что структура активного центра фермента точно соответствует структуре субстрата — подходит к нему, как ключ к замку. Однако в 1940-х годах Л. Поллинг показал, что активные центры комплементарны не субстратам и продуктам, но некоторым промежуточным структурам — так называемым переходным состояниям вещества, которые образуются в ходе реакции. Из своей гипотезы Поллинг сделал вывод, что если бы иммунная система умела вырабатывать антитела против переходных состояний, то такие антитела обладали бы свойствами ферментов. Однако схему Поллинга в чистом виде невозможно реализовать технически — переходные состояния существуют очень короткое время. Поэтому позже У. Дженкс предложил использовать стабильные молекулы с похожей структурой, чтобы получить антитела на них. Эта идея получила первое экспериментальное подтверждение в 1986 году, когда (с соавт.) и (с соавт.) были описаны антитела, гидролизующие сложные эфиры карбоновых кислот . Такие антитела, обладающие каталитической активностью, назвали абзимами. От­кры­тие абзимов оп­ро­верг­ло пред­став­ле­ние об ан­ти­те­лах толь­ко как о вы­со­ко­спе­ци­фических ак­цеп­то­рах ан­ти­ге­нов .

Первые природные абзимы обнаружены американской группой в крови больных бронхиальной астмой . Вскоре после этого московские ученые под руководством А. Г. Габибова выделили из крови больных системной красной волчанкой антитела, гидролизующие ДНК . Затем в лаборатории ферментов репарации НИБХ СО РАН Г. А. Невинским был открыт целый ряд природных антител, которые могут расщеплять ДНК, РНК , АТФ , белки и полисахариды . Такие абзимы есть в крови больных системной красной волчанкой, аутоиммунным тиреоидитом , полиартритом , рассеянным склерозом , вирусным гепатитом и СПИДом .

Влияние на организм

Абзимы играют отрицательную роль при аутоиммунных болезнях. Например, иммунизация мышей абзимами, гидролизующими вазоактивный интестинальный пептид , провоцирует у них астму , так как разрушение этого белкового гормона приводит к затруднению дыхания.

Абзимы из крови больных системной красной волчанкой, гидролизующие ДНК, являются цитотоксичными, т. е. тормозящими рост клеток. Такой же способностью обладают некоторые белки- цитокины — природные регуляторы роста многих клеток (один из таких белков, фактор некроза опухолей, очень важен для предохранения организма от рака). При этом цитотоксичность абзимов иногда даже выше, чем у самих цитокинов. В отличие от обычных антител, такие абзимы каким-то образом могут проникать в ядро клетки через все мембраны, связываться с ДНК, расщеплять ее и таким образом приводить клетку к гибели. Есть основания считать, что появление абзимов на ранних стадиях аутоиммунных заболеваний может стимулировать дальнейшее развитие болезни.

В 1990-х годах новосибирские ученые в большом количестве обнаружили абзимы в крови совершенно здоровых людей, а именно — беременных женщин. Более того, оказалось, после родов эти абзимы попадают в материнское молоко. Абзимы молока, очевидно, играют положительную роль, заключающуюся в усилении защитного действия пассивного иммунитета за счет гидролиза и модификации чужеродных молекул вирусов, бактерий, компонентов пищи и т. д.

Перспективы лечения ВИЧ-инфекции

Многообещающим направлением в практическом использовании потенциала абзимов с протеолитическими свойствами, по мнению группы японских ученых, могла бы стать модель ВИЧ-инфекции, при которой обнаружены антитела, обладающие протеолитической активностью в отношении белков оболочки вируса. Среди таких белков перспективной мишенью при разработке нового подхода к лечению ВИЧ-инфекций мог бы стать оболочечный антиген gp120, специфическое расщепление которого приводит к существенным сдвигам в состоянии противовирусного иммунитета.

Расщепление gp120 в организме пациента позволит преодолеть иммунологическую мимикрию вируса, нарушить упаковку поверхностного антигена, экспонировать его константные эпитопы и обеспечить возможность ликвидации инфекции ВИЧ непосредственно иммунной системой пациента.

См. также

• Антитела
• Ферменты

Примечания

1. ↑ В. З. Тарантул. Толковый словарь по молекулярной и клеточной биотехнологии. — 2015. — Т. 1.
2. ↑ : [ 3 января 2023 ] / А. Г. Габибов // А — Анкетирование. — М. : Большая российская энциклопедия, 2005. — С. 24. — ( Большая российская энциклопедия : [в 35 т.] / гл. ред. Ю. С. Осипов ; 2004—2017, т. 1). — ISBN 5-85270-329-X .
3. ↑ Г. А. Невинский. Таинственные абзимы // Наука из первых рук. — 2006. — 11 ноября ( т. 12 , № 6 ).
4. ↑ Сучков С. В., Алекберова З. С., Хитров А. Н. и др. Достижения и перспективы клинической абзимологии // Медицинская иммунология. — 2006. — Т. 8 , № 1 .

Литература

В. З. Тарантул. Толковый словарь по молекулярной и клеточной биотехнологии. — 2015.

Ссылки