Interested Article - Факторы, индуцируемые гипоксией

susan
  • 2021-02-01
  • 1

Факторы, индуцируемые гипоксией , также HIFs (сокр. от англ. Hypoxia-inducible factors ) — группа транскрипционных факторов , которая реагируют на уменьшение количества кислорода в клетках или на гипоксию .

Открытие

Транскрипционный комплекс HIF был открыт в 1995 году Греггом Л. Семензой и его постдокторантом Гуаном Вангом . В 2016 году Уильям Келин-мл , Питер Дж. Рэтклифф и Грегг Л. Семенза были удостоены премии Ласкера за работу по выяснению роли HIF-1 в распознавании кислорода и его роли в выживании в условиях низкого содержания кислорода . В 2019 году эти же три человека были совместно удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за «работу по выяснению того, как HIF распознаёт и адаптирует клеточный ответ на доступность кислорода» .

Структура

Большинство, если не все, аэробные виды живых существ экспрессируют высококонсервативный транскрипционный комплекс HIF-1, который является гетеродимером, состоящим из альфа- и бета-субъединиц, причём последний представляет собой конститутивно-экспрессированный ядерный транслокатор рецептора AHR ( ARNT ) . HIF-1 относится к подсемейству PER-ARNT-SIM (PAS) базового семейства транскрипционных факторов, основанного на мотиве спираль-петля-спираль ( bHLH ). Альфа и бета-субъединица сходны по структуре и обе содержат следующие домены :

  • N-конец — домен bHLH для связывания ДНК
  • центральный регион — домен Per-ARNT-Sim (PAS), который облегчает гетеродимеризацию
  • С-конец — укомплектовка (рекрутинг) транскрипционных корегуляторных белков.
Область трансактивации С-конца HIF-1α
Структура HIF-1α.[13]
Структура HIF-1α .
Идентификаторы
Символ HIF-1a_CTAD
Pfam
Доступные структуры белков
Pfam
PDB ; ;

Члены семейства

В таблице указаны члены семейства HIF человека:

название ген белок
HIF-1α Фактор, индуцируемый гипоксией 1 , альфа-субъединица
HIF-1β Ядерный транслокатор AHR
эндотелиальный белок домена PAS1
Ядерный транслокатор 2 рецептора AHR
, альфа-субъединица
HIF-3β Ядерный транслокатор 3 рецептора AHR

Выполняемые функции

Экспрессия HIF-1α в гемопоэтических стволовых клетках объясняет природу покоя стволовых клеток , поскольку метаболизм в них поддерживается на низком уровне, что позволяет сохранять потенцию стволовых клеток в течение длительного времени в жизненном цикле организма.

Сигнальный каскад HIF опосредует влияние гипоксии, состояния низкой концентрации кислорода, воздействующей на клетку. Гипоксия часто препятствует дифференцировке клеток . Однако гипоксия способствует образованию кровеносных сосудов и имеет важное значение для формирования сосудистой системы у эмбрионов и злокачественных опухолей . Гипоксия в ранах также способствует миграции кератиноцитов и восстановлению эпителия .

В целом, HIFs имеют жизненно важное значение для развития. У млекопитающих удаление генов HIF-1 приводит к перинатальной смерти. Было показано, что HIF-1 имеет жизненно важное значение для выживания хондроцитов, позволяя клеткам адаптироваться к условиям с низким содержанием кислорода при эндохондриальной оссицификации в костях. HIF играет центральную роль в регуляции метаболизма человека .

Механизм действия

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019 года: Как клетки чувствуют доступность кислорода и адаптируются к нему. В нормоксических условиях HIF-1α гидроксилируется по двум остаткам пролина . Затем гидроксилированный комплекс связывается с VHL и помечается убиквитином , что приводит к протеосомной деградации. В условиях гипоксии HIF-1α перемещается в ядро ​​клетки и связывается с HIF-1β. Затем этот комплекс связывается с участком ДНК — HRE, что приводит к транскрипции генов, которые участвуют во множестве процессов, включая эритропоэз , гликолиз и ангиогенез .

Альфа-субъединицы HIF гидроксилируются в консервативных остатках пролина , с помощью HIF-пролилгидроксилаз, она позволяет их распознавать и убиквитинировать посредством VHL убиквитин -E3-лигазы, которая маркирует их для быстрой деградации протеасомами . Это происходит только в нормоксических условиях. В гипоксических условиях ингибитор HIF-пролилгидроксилазы ингибируется, поскольку он использует кислород в качестве косубстрата (сопутствующего субстрата) .

Ингибирование переноса электрона в комплексе сукцинатдегидрогеназы из-за мутаций в генах или может вызвать накопление сукцината , который ингибирует пролиферацию гидроксилазы HIF, тем самым стабилизируя HIF-1α. Такое состояние называется псевдогипоксией .

HIF-1, стабилизированный гипоксическими состояниями, активирует несколько генов, которое способствует выживанию в условиях низкой концентрации кислорода. К ним относятся гликолизные ферменты, которые позволяют синтезировать АТФ независимым от кислорода образом и фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует ангиогенезу . HIF-1 действует путём связывания с элементами, реагирующими на гипоксию (HREs), в промоторах, содержащих последовательность 5'-RCGTG-3' (где R — пурин , либо A , либо G ). Исследования показывают, что гипоксия модулирует метилирование гистонов и перепрограммирует хроматин . Эта работа была опубликована одновременно с работой лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине 2019 года Уильяма Кейлина-младшего . Данная работа была отмечена в независимой редакционной статье .

Было показано, что белок антагонизирующиая А-киназа мышц (mAKAP) рекрутировал убиквитин-E3-лигазу, влияя на стабильность и позиционирование HIF-1 внутри его места действия в ядре. Истощение mAKAP или нарушение его нацеливания на перинуклеарную (в кардиомиоцитах ) область изменяет стабильность HIF-1 и транскрипционную активацию генов, связанных с гипоксией. Таким образом, «компартментализация» чувствительных к кислороду сигнальных компонентов может влиять на гипоксический отклик .

Передовые знания о молекулярных регуляторных механизмах активности HIF1 в гипоксических условиях резко контрастируют с нехваткой информации о механистических и функциональных аспектах, влияющих на регуляцию HIF1, опосредованной NF-κB, в нормоксических условиях. Тем не менее, стабилизация HIF-1α также обнаруживается в негипоксических условиях через неизвестный до недавнего времени механизм. Было показано, что NF-κB (ядерный фактор κB) является прямым модулятором экспрессии HIF-1α в присутствии нормального давления кислорода. Исследования миРНК ( малые интерферирующие РНК ) для отдельных членов NF-κB выявили дифференциальные эффекты на уровне мРНК HIF-1α, это указывает на то, что NF-κB может регулировать экспрессию базального HIF-1α. Наконец, было показано, что, когда эндогенный NF-κB индуцируется TNF-α (фактор некроза опухолей α), уровни HIF-1α также изменяются, в зависимости от NF-κB . HIF-1 и HIF-2 имеют разные физиологические роли. HIF-2 регулирует продукцию эритропоэтина во взрослой жизни .

Репарация, регенерация и омоложение тканей

В нормальных условиях после травмы HIF-1α разрушается пролилгидроксилазами (PHD). В июне 2015 года учёные обнаружили, что длительная активация HIF-1α с помощью ингибиторов PHD регенерирует утраченные или повреждённые ткани у млекопитающих, у которых есть реакция восстановления; а дальнейшее снижение уровня HIF-1α приводит к заживлению с образованием рубцов у млекопитающих с предшествующей регенеративной реакцией на потерю ткани. Регуляция HIF-1a может либо отключить, либо включить ключевой процесс регенерации млекопитающих . Одним из таких регенеративных процессов, в которых участвует HIF1A, является заживление кожи . Исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета продемонстрировали, что активация HIF1A способна предотвращать и лечить хронические раны у пожилых мышей с диабетом. Раны у мышей не только заживали быстрее, но и качество новой кожи было даже лучше, чем оригинал . Кроме того, было описано регенеративное воздействие модуляции HIF-1A на клетки старой кожи и у пациентов было продемонстрировано омолаживающее действие на стареющую кожу лица . Модуляция HIF также положительно влияет на выпадение волос . Этот механизм использует биотехнологическая компания Tomorrowlabs GmbH, основанная в Вене в 2016 году врачом Домиником Душером и фармакологом Домиником Тором . На основе запатентованного активного ингредиента HSF («Фактор усиления HIF») были разработаны продукты, которые, как предполагается, способствуют регенерации кожи и волос .

Факторы гипоксии в качестве терапевтической цели

Анемия

В настоящее время разработано несколько препаратов, являющихся селективными ингибиторами пролил-гидроксилазы HIF . Наиболее известными соединениями являются: Роксадустат (FG-4592) ; Вададустат (AKB-6548) , Дапродустат (GSK1278863) , Дезидустат (ZYAN-1) , и Молидустат (Bay 85-3934) , все из которых предназначены для перорального применения в качестве препаратов для лечения анемии . К другим важным соединениям этого семейства, которые используются в исследованиях, но не были разработаны для медицинского применения у человека, относятся MK-8617 , YC-1 , IOX-2 , 2-метоксиэстрадиол , GN-44028 , AKB-4924 , Bay 87-2243 , FG-2216 и FG-4497 . За счёт ингибирования фермента пролил-гидроксилазы повышается стабильность HIF-2α в почках, что приводит к увеличению эндогенной продукции эритропоэтина . Оба препарата компании FibroGen прошли II фазу клинических испытаний, однако в мае 2007 г. они были временно приостановлены после смерти участника испытаний, принимавшего FG-2216, от фульминантного гепатита (печёночной недостаточности), однако неясно, действительно ли эта смерть была вызвана FG-2216. Запрет на дальнейшие испытания FG-4592 был снят в начале 2008 года, после того как FDA рассмотрело и одобрило подробный ответ компании FibroGen . Роксадустат, вададустат, дапродустат и молидустат перешли в фазу III клинических испытаний для лечения почечной анемии .

Воспаление и рак

В других сценариях и в отличие от описанной выше терапии, исследования показывают, что индукция HIF в условиях нормоксии может иметь серьёзные последствия в условиях заболевания с хроническим воспалительным компонентом . Также было показано, что хроническое воспаление является самоподдерживающимся и искажает микроокружение в результате аберрантно активных факторов транскрипции . Как следствие, в клеточном окружении происходят изменения баланса|факторов роста, хемокинов , цитокинов и АФК , которые, в свою очередь, обеспечивают ось роста и выживания, необходимую для развития рака de novo и метастазирования . Эти результаты имеют многочисленные последствия для ряда патологий, при которых происходит дерегуляция NF-κB и HIF-1, включая ревматоидный артрит и рак . Поэтому считается, что понимание перекрёстного взаимодействия между этими двумя ключевыми транскрипционными факторами — NF-κB и HIF — значительно улучшит процесс разработки лекарств .

Активность HIF участвует в ангиогенезе , необходимом для роста раковых опухолей, поэтому ингибиторы HIF, такие как фенетилизотиоцианат и акрифлавин , с 2006 года исследуются на предмет противоракового действия .

Неврология

Исследования, проведённые на мышах, показывают, что стабилизация HIF с помощью ингибитора пролил-гидроксилазы HIF улучшает гиппокампальную память (коротковременную), вероятно, за счёт увеличения экспрессии эритропоэтина . Активаторы пути HIF, такие как ML-228, могут оказывать нейропротекторное действие и представляют интерес в качестве потенциальных методов лечения инсульта и травм спинного мозга .

Почечно-клеточная карцинома, ассоциированная с болезнью фон-Хиппеля — Линдау

Белзутифан — ингибитор , исследуемый для лечения почечно-клеточной карциномы, ассоциированной с болезнью фон Хиппеля — Линдау .

Примечания

  1. Smith T. G., Robbins P. A., Ratcliffe P. J. The human side of hypoxia-inducible factor (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — May ( vol. 141 , no. 3 ). — P. 325—334 . — doi : . — . — PMC .
  2. Wilkins S. E., Abboud M. I., Hancock R. L., Schofield C. J. Targeting Protein-Protein Interactions in the HIF System (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2016. — April ( vol. 11 , no. 8 ). — P. 773—786 . — doi : . — . — PMC .
  3. Wang GL, Semenza GL (January 1995). . The Journal of Biological Chemistry . 270 (3): 1230—7. doi : . PMID . S2CID .
  4. ↑ Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (June 1995). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 92 (12): 5510—4. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  5. Acker T, Plate KH (2004). "Hypoxia and hypoxia inducible factors (HIF) as important regulators of tumor physiology". Cancer Treatment and Research . 117 : 219—48. doi : . ISBN 978-1-4613-4699-9 . PMID .
  6. . Albert Lasker Basic Medical Research Award . Albert And Mary Lasker Foundation (2016). Дата обращения: 22 ноября 2023. 16 сентября 2016 года.
  7. . The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019 . NobelPrize.org. Nobel Media AB (7 октября 2019). Дата обращения: 22 ноября 2023. 31 октября 2021 года.
  8. Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL (July 1996). . The Journal of Biological Chemistry . 271 (30): 17771—8. doi : . PMID . S2CID .
  9. Zhulin I. B., Taylor B. L., Dixon R. PAS domain S-boxes in Archaea, Bacteria and sensors for oxygen and redox (англ.) // (англ.) ( : journal. — Cell Press , 1997. — September ( vol. 22 , no. 9 ). — P. 331—333 . — doi : . — .
  10. Ponting C. P., Aravind L. PAS: a multifunctional domain family comes to light (англ.) // Current Biology : journal. — Cell Press , 1997. — November ( vol. 7 , no. 11 ). — P. R674—7 . — doi : . — .
  11. Yang J., Zhang L., Erbel P. J., Gardner K. H., Ding K., Garcia J. A., Bruick R. K. Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — 2005. — October ( vol. 280 , no. 43 ). — P. 36047—36054 . — doi : . — .
  12. Min J. H., Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin W. G., Pavletich N. P. Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling (англ.) // Science : journal. — 2002. — June ( vol. 296 , no. 5574 ). — P. 1886—1889 . — doi : . — .
  13. Freedman S. J., Sun Z. Y., Poy F., Kung A. L., Livingston D. M., Wagner G., Eck M. J. Structural basis for recruitment of CBP/p300 by hypoxia-inducible factor-1 alpha (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2002. — April ( vol. 99 , no. 8 ). — P. 5367—5372 . — doi : . — . — PMC .
  14. Srikanth L, Sunitha MM, Venkatesh K, Kumar PS, Chandrasekhar C, Vengamma B, Sarma PV (2015). "Anaerobic Glycolysis and HIF1α Expression in Haematopoietic Stem Cells Explains Its Quiescence Nature". Journal of Stem Cells . 10 (2): 97—106. PMID .
  15. Benizri E., Ginouvès A., Berra E. The magic of the hypoxia-signaling cascade (англ.) // Cellular and Molecular Life Sciences : journal. — 2008. — April ( vol. 65 , no. 7—8 ). — P. 1133—1149 . — doi : . — .
  16. Formenti F., Constantin-Teodosiu D., Emmanuel Y., Cheeseman J., Dorrington K. L., Edwards L. M., Humphreys S. M., Lappin T. R., McMullin M. F., McNamara C. J., Mills W., Murphy J. A., O'Connor D. F., Percy M. J., Ratcliffe P. J., Smith T. G., Treacy M., Frayn K. N., Greenhaff P. L., Karpe F., Clarke K., Robbins P. A. Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2010. — July ( vol. 107 , no. 28 ). — P. 12722—12727 . — doi : . — . — PMC .
  17. Maxwell P. H., Wiesener M. S., Chang G. W., Clifford S. C., Vaux E. C., Cockman M. E., Wykoff C. C., Pugh C. W., Maher E. R., Ratcliffe P. J. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis (англ.) // Nature : journal. — 1999. — May ( vol. 399 , no. 6733 ). — P. 271—275 . — doi : . — .
  18. Semenza G. L. Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level (англ.) // Physiology : journal. — 2004. — August ( vol. 19 , no. 4 ). — P. 176—182 . — doi : . — .
  19. Batie M, Frost J, Frost M, Wilson JW, Schofield P, Rocha S (March 2019). . Science . 363 (6432): 1222—1226. Bibcode : . doi : . PMID . S2CID .
  20. Chakraborty AA, Laukka T, Myllykoski M, Ringel AE, Booker MA, Tolstorukov MY, et al. (March 2019). . Science . 363 (6432): 1217—1222. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  21. Gallipoli P, Huntly BJ (March 2019). . Science . 363 (6432): 1148—1149. Bibcode : . doi : . PMID . S2CID . из оригинала 10 ноября 2021 . Дата обращения: 22 ноября 2023 .
  22. Wong W., Goehring A. S., Kapiloff M. S., Langeberg L. K., Scott J. D. mAKAP compartmentalizes oxygen-dependent control of HIF-1alpha (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — December ( vol. 1 , no. 51 ). — P. ra18 . — doi : . — . — PMC .
  23. ↑ van Uden P., Kenneth N. S., Rocha S. Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — June ( vol. 412 , no. 3 ). — P. 477—484 . — doi : . — . — PMC .
  24. Haase V. H. Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2010. — July ( vol. 299 , no. 1 ). — P. F1—13 . — doi : . — . — PMC .
  25. eurekalert.org staff . eurekalert.org . Lankenau Institute for Medical Research (LIMR) (3 июня 2015). Дата обращения: 3 июля 2015. 11 июля 2018 года.
  26. Zhang Y, Strehin I, Bedelbaeva K, Gourevitch D, Clark L, Leferovich J, et al. (June 2015). . Science Translational Medicine . 7 (290): 290ra92. doi : . PMC . PMID .
  27. Hong WX, Hu MS, Esquivel M, Liang GY, Rennert RC, McArdle A, et al. (May 2014). . Advances in Wound Care . 3 (5): 390—399. doi : . PMC . PMID .
  28. Duscher D, Neofytou E, Wong VW, Maan ZN, Rennert RC, Inayathullah M, et al. (January 2015). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 112 (1): 94—9. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  29. Duscher D, Trotsyuk AA, Maan ZN, Kwon SH, Rodrigues M, Engel K, et al. (August 2019). "Optimization of transdermal deferoxamine leads to enhanced efficacy in healing skin wounds". Journal of Controlled Release . 308 : 232—239. doi : . PMID . S2CID .
  30. Bonham CA, Rodrigues M, Galvez M, Trotsyuk A, Stern-Buchbinder Z, Inayathullah M, et al. (May 2018). . Wound Repair and Regeneration . 26 (3): 300—305. doi : . PMC . PMID .
  31. (англ.) . PubMed . Дата обращения: 4 декабря 2020. 10 ноября 2021 года.
  32. Pagani A, Kirsch BM, Hopfner U, Aitzetmueller MM, Brett EA, Thor D, et al. (June 2020). "Deferiprone Stimulates Aged Dermal Fibroblasts Via HIF-1α Modulation". Aesthetic Surgery Journal . 41 (4): 514—524. doi : . PMID .
  33. Duscher D, Maan ZN, Hu MS, Thor D (November 2020). . Journal of Cosmetic Dermatology . 19 (11): 2936—2945. doi : . PMID . S2CID .
  34. Houschyar KS, Borrelli MR, Tapking C, Popp D, Puladi B, Ooms M, et al. (2020). . Dermatology . 236 (4): 271—280. doi : . PMID . S2CID .
  35. Tomorrowlabs (англ.) . Tomorrowlabs . Дата обращения: 4 декабря 2020. 10 ноября 2021 года.
  36. (нем.) . www.handelsblatt.com . Дата обращения: 4 декабря 2020.
  37. (нем.) . Handelszeitung . Дата обращения: 4 декабря 2020. 10 ноября 2021 года.
  38. andrea.hodoschek (нем.) . kurier.at (3 августа 2020). Дата обращения: 4 декабря 2020. 10 ноября 2021 года.
  39. (нем.) . nachrichten.at . Дата обращения: 4 декабря 2020. 10 ноября 2021 года.
  40. Bruegge K, Jelkmann W, Metzen E (2007). "Hydroxylation of hypoxia-inducible transcription factors and chemical compounds targeting the HIF-alpha hydroxylases". Current Medicinal Chemistry . 14 (17): 1853—62. doi : . PMID .
  41. Maxwell PH, Eckardt KU (March 2016). . Nature Reviews. Nephrology . 12 (3): 157—68. doi : . PMID . S2CID . из оригинала 11 декабря 2021 . Дата обращения: 22 ноября 2023 .
  42. ↑ Becker K, Saad M (April 2017). . Advances in Therapy . 34 (4): 848—853. doi : . PMID . S2CID .
  43. ↑ Pergola PE, Spinowitz BS, Hartman CS, Maroni BJ, Haase VH (November 2016). . Kidney International . 90 (5): 1115—1122. doi : . PMID .
  44. ↑ Ariazi JL, Duffy KJ, Adams DF, Fitch DM, Luo L, Pappalardi M, et al. (December 2017). . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 363 (3): 336—347. doi : . PMID . S2CID .
  45. Kansagra KA, Parmar D, Jani RH, Srinivas NR, Lickliter J, Patel HV, et al. (January 2018). . Clinical Pharmacokinetics . 57 (1): 87—102. doi : . PMC . PMID .
  46. Flamme I, Oehme F, Ellinghaus P, Jeske M, Keldenich J, Thuss U (2014). . PLOS ONE . 9 (11): e111838. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  47. Cases A (December 2007). . Drug News & Perspectives . 20 (10): 647—54. PMID .
  48. Debenham JS, Madsen-Duggan C, Clements MJ, Walsh TF, Kuethe JT, Reibarkh M, et al. (December 2016). "Discovery of N-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-(pyridazin-3-yl)pyrimidine-5-carboxamide (MK-8617), an Orally Active Pan-Inhibitor of Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase 1-3 (HIF PHD1-3) for the Treatment of Anemia". Journal of Medicinal Chemistry . 59 (24): 11039—11049. doi : . PMID .
  49. Yeo EJ, Chun YS, Cho YS, Kim J, Lee JC, Kim MS, Park JW (April 2003). . Journal of the National Cancer Institute . 95 (7): 516—25. doi : . PMID .
  50. Deppe J, Popp T, Egea V, Steinritz D, Schmidt A, Thiermann H, et al. (May 2016). "Impairment of hypoxia-induced HIF-1α signaling in keratinocytes and fibroblasts by sulfur mustard is counteracted by a selective PHD-2 inhibitor". Archives of Toxicology . 90 (5): 1141—50. doi : . PMID . S2CID .
  51. Wang R, Zhou S, Li S (2011). "Cancer therapeutic agents targeting hypoxia-inducible factor-1". Current Medicinal Chemistry . 18 (21): 3168—89. doi : . PMID .
  52. Minegishi H, Fukashiro S, Ban HS, Nakamura H (February 2013). . ACS Medicinal Chemistry Letters . 4 (2): 297—301. doi : . PMC . PMID .
  53. Okumura CY, Hollands A, Tran DN, Olson J, Dahesh S, von Köckritz-Blickwede M, et al. (September 2012). . Journal of Molecular Medicine . 90 (9): 1079—89. doi : . PMC . PMID .
  54. Görtz GE, Horstmann M, Aniol B, Reyes BD, Fandrey J, Eckstein A, Berchner-Pfannschmidt U (December 2016). . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 101 (12): 4834—4842. doi : . PMID .
  55. Beuck S, Schänzer W, Thevis M (November 2012). "Hypoxia-inducible factor stabilizers and other small-molecule erythropoiesis-stimulating agents in current and preventive doping analysis". Drug Testing and Analysis . 4 (11): 830—45. doi : . PMID .
  56. Silva PL, Rocco PR, Pelosi P (August 2015). "FG-4497: a new target for acute respiratory distress syndrome?". Expert Review of Respiratory Medicine . 9 (4): 405—9. doi : . PMID . S2CID .
  57. Hsieh MM, Linde NS, Wynter A, Metzger M, Wong C, Langsetmo I, et al. (September 2007). . Blood . 110 (6): 2140—7. doi : . PMC . PMID .
  58. . Дата обращения: 28 октября 2008. Архивировано из 23 сентября 2015 года.
  59. Eltzschig HK, Bratton DL, Colgan SP (November 2014). . Nature Reviews. Drug Discovery . 13 (11): 852—69. doi : . PMC . PMID .
  60. Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A (August 2016). "AMPK and HIF signaling pathways regulate both longevity and cancer growth: the good news and the bad news about survival mechanisms". Biogerontology . 17 (4): 655—80. doi : . PMID . S2CID .
  61. Taylor CT, Doherty G, Fallon PG, Cummins EP (October 2016). . The Journal of Clinical Investigation . 126 (10): 3716—3724. doi : . PMC . PMID .
  62. Cummins EP, Keogh CE, Crean D, Taylor CT (2016). "The role of HIF in immunity and inflammation". Molecular Aspects of Medicine . 47–48: 24—34. doi : . : . PMID .
  63. Hua S, Dias TH (2016). . Frontiers in Pharmacology . 7 : 184. doi : . PMC . PMID .
  64. Ezzeddini R, Taghikhani M, Somi MH, Samadi N, Rasaee, MJ (May 2019). . Life Sciences . 224 : 169—176. doi : . PMID . S2CID . из оригинала 16 мая 2023 . Дата обращения: 22 ноября 2023 .
  65. Singh D, Arora R, Kaur P, Singh B, Mannan R, Arora S (2017). . Cell & Bioscience . 7 : 62. doi : . PMC . PMID .
  66. Huang Y, Lin D, Taniguchi CM (October 2017). . Science China Life Sciences . 60 (10): 1114—1124. doi : . PMC . PMID .
  67. Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ (May 2021). . Journal of Physiology and Biochemistry . 77 (2): 249—260. doi : . PMID . S2CID . из оригинала 6 апреля 2023 . Дата обращения: 22 ноября 2023 .
  68. D'Ignazio L, Bandarra D, Rocha S (February 2016). . The FEBS Journal . 283 (3): 413—24. doi : . PMC . PMID .
  69. Lee K, Zhang H, Qian DZ, Rey S, Liu JO, Semenza GL (October 2009). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 106 (42): 17910—5. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  70. Syed Alwi SS, Cavell BE, Telang U, Morris ME, Parry BM, Packham G (November 2010). . The British Journal of Nutrition . 104 (9): 1288—96. doi : . PMC . PMID .
  71. Semenza GL (October 2007). "Evaluation of HIF-1 inhibitors as anticancer agents". Drug Discovery Today . 12 (19—20): 853—9. doi : . PMID .
  72. Melillo G (September 2006). . Molecular Cancer Research . 4 (9): 601—5. doi : . PMID . S2CID .
  73. Adamcio B, Sperling S, Hagemeyer N, Walkinshaw G, Ehrenreich H (March 2010). "Hypoxia inducible factor stabilization leads to lasting improvement of hippocampal memory in healthy mice". Behavioural Brain Research . 208 (1): 80—4. doi : . PMID . S2CID .
  74. Xing J, Lu J (2016). . Cellular Physiology and Biochemistry . 39 (2): 511—20. doi : . PMID . S2CID .
  75. Chen H, Li J, Liang S, Lin B, Peng Q, Zhao P, et al. (March 2017). . Experimental and Therapeutic Medicine . 13 (3): 861—866. doi : . PMC . PMID .
  76. Choueiri TK, Bauer TM, Papadopoulos KP, Plimack ER, Merchan JR, McDermott DF, et al. (April 2021). . Nat Med . 27 (5): 802—805. doi : . PMC . PMID . S2CID .
  77. . SPS - Specialist Pharmacy Service (18 марта 2021). Дата обращения: 25 апреля 2021. Архивировано из 26 апреля 2021 года.
  78. . RAPS (Press release). из оригинала 26 апреля 2021 . Дата обращения: 25 апреля 2021 .
  79. (Press release). Merck. 2016-03-16. из оригинала 18 марта 2021 . Дата обращения: 25 апреля 2021 – via Business Wire.
  80. . Cancer Network . Дата обращения: 26 апреля 2021. 26 апреля 2021 года.
Источник —

susan
  • 2021-02-01
  • 1
  • Tags:

Same as Факторы, индуцируемые гипоксией

The title for the last searches