Цитокиновый шторм или гиперцитокинемия — потенциально летальная реакция иммунной системы , характеризуемая быстрой пролиферацией и повышенной активностью T-клеток , макрофагов и естественных киллеров с высвобождением защитными клетками различных воспалительных цитокинов и химических медиаторов . Суть состояния заключается в выработке большого количества медиаторов воспаления, которые приводят к активации иммунных клеток и высвобождению последними новой порции медиаторов вследствие наличия неконтролируемой положительной обратной связи между этими процессами . Порочный круг вызывает разрушение тканей очага воспаления, одновременно реакция распространяется на соседние ткани и по мере развития приобретает системный характер, охватывая весь организм в целом .

Синдром цитокинового шторма описывает различные патологические состояния со схожим (англ.) ( системного воспаления . Цитокиновый шторм может протекать в тяжёлой форме и приводить к полиорганной недостаточности , гиперферритинемии, при отсутствии лечения — часто к смерти . Может возникнуть в результате инфекций , ревматических или аутоиммунных расстройств, онкологических и других заболеваний, а также после некоторых типов иммунотерапий . Часто синдромы цитокинового шторма у пациентов остаются нераспознанными, а доказательной базы по лечению не хватает .

Исторически первым представителем синдрома цитокинового шторма, обнаруженным врачами, являлся сепсис . Также к синдромам цитокинового шторма относятся (англ.) ( , (англ.) ( , синдром высвобождения цитокинов . В тяжёлых случаях COVID-19 также наблюдаются повышенные уровни цитокинов, что характеризуется как цитокиновый шторм .

Общие сведения

Точного определения понятия «цитокиновый шторм» нет, в широком смысле под ним понимают гипервоспалительную реакцию, при которой активно высвобождаются интерфероны , интерлейкины , факторы некроза опухоли , хемокины и некоторые другие медиаторы. При этом цитокиновый шторм предполагает причинение вреда собственным клеткам организма из-за высвобождения цитокинов . Цитокиновый шторм легко распознаётся в гипервоспалительных заболеваниях по повышенному уровню цитокинов в отсутствие патогена, однако при инфекционных заболеваниях его трактовка становится сложной, поскольку воспалительная реакция одновременно и помогает избавиться от патогена, и причиняет вред организму .

Терминология

Термин «цитокиновый шторм» часто используется взаимозаменяемо с синдромом высвобождения цитокинов , однако синдромы имеют разные характеристики. Синдром высвобождения цитокинов обычно используется применительно к реакции организма на различные терапии, при которых происходит чрезмерная активация иммунной системы (например, на терапию CAR T-клетками ), и характеризуется задержкой в проявлении симптомов в дни или недели, а его основным медиатором является интерлейкин-6 (IL-6). Цитокиновый шторм тоже может быть реакцией на лекарства, но характеризуется чрезмерным системным воспалением и нестабильностью гемодинамики , а основными медиаторами являются фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерферон гамма . Взаимозаменяемое использование понятий «цитокиновый шторм» и «синдром высвобождения цитокинов» привело к тому, что во время пандемии COVID-19 в тяжёлых случаях заболевания применялись сильные иммуномодулирующие средства, предназначенные для синдрома высвобождения цитокинов, несмотря на то, что уровень IL-6 в случае COVID-19 был на порядки ниже .

Симптомы

Основным симптомом в большинстве случаев является фебрильная температура тела, в тяжёлых случаях температура может повышаться до высоких значений .

В общем случае симптомы могут включать в себя :

Возможны респираторные симптомы, включая кашель и одышку. Случаи цитокинового шторма могут быстро прогрессировать до тяжёлой формы .

Клиническая картина

Цитокиновый шторм может оказаться сложно различить на фоне исходного заболевания из-за схожести протекаемых процессов. Из клинических особенностей могут присутствовать лихорадка с постоянной температурой, спленомегалия , гепатомегалия с нарушением работы печени, лимфаденопатия , коагулопатия , цитопения , кожная сыпь и различные неврологические симптомы .

При диссеминированном внутрисосудистом свёртывании крови могут возникать непроходимость сосудов, кровотечения, гипоксия , гипотония, нарушение гомеостаза , вазодилятационный шок и смерть . В случаях с респираторными симптомами возможно прогрессирование до острого респираторного дистресс-синдрома .

Лечение

Помимо поддерживающего лечения , лечение цитокинового шторма может осуществляться иммуносупрессией вместе с попытками контроля вызвавшего данное нарушение заболевания или спровоцировавших факторов . Поддерживающее лечение включает в себя интенсивную терапию при нестабильной гемодинамике , поддержку организма при нарушении работы определённых органов и коррекцию коагулопатии , однако сами по себе поддерживающие меры вряд ли будут достаточны для восстановления гомеостаза без воздействия на причины цитокинового шторма . В случае сепсиса , вызванного инфекцией, может оказаться достаточным поддерживающего лечения и противомикробной терапии .

Синдромы цитокинового шторма и их потенциальное лечение

Синдром	Патологические эффекторы	Потенциальная целевая терапия
(англ.) (	CD8+ T-лимфоциты , IFN-γ , IL-33	Ингибиторы функции T-лимфоцитов, нейтрализация IFN-γ, блокаторы рецепторов IL-33
(англ.) (	Вирусемия , IFN-γ	Терапия по снижению количества B-лимфоцитов
Связанный с системным ювенильным идиопатическим артритом (англ.) (	IL-1β , аутоиммунная реакция миелоцитов , IFN-γ	Блокаторы IL-1β , нейтрализация IFN-γ
Связанный с геном NLRC4 синдром активации макрофагов	IL-18 , индуцируемый IL-18 IFN-γ	(англ.) ( , нейтрализация IFN-γ
Синдром высвобождения цитокинов	IL-6 , макрофаги	Блокаторы IL-6, нейтрализация IL-6

Лечение цитокинового шторма, вызванного вирусами, может оказаться непростой задачей, поскольку он может вызываться разными типами вирусов, могут отличаться пути передачи инфекции, очаги воздействия инфекции, патогенез и высвобождаемые цитокины .

История

Первое появление термина «цитокиновый шторм» в литературе было предположительно в 1993 году при описании (англ.) ( , где он использовался для описания хаотического патофизиологического состояния , сопровождавшего пересадку органов .

В исследованиях инфекций термин начал использоваться с сообщений о цитомегаловирусе в 2000 году, а позже — в сообщениях про связанный с вирусом Эпштейна — Барр гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, (англ.) ( , вирусы гриппа , натуральную оспу и тяжёлый острый респираторный синдром . В научной литературе термин стал чаще встречаться с 2005 года в контексте птичьего гриппа . В конечном итоге термин был адаптирован для обозначения отклонений в выработке растворимых медиаторов и сопровождающейся иммунопатологии, следовавших за вирусными или бактериальными инфекциями .

Первым же представителем синдрома цитокинового шторма, обнаруженным врачами, являлся сепсис . Выводы о том, что сепсис является скорее реакцией иммунной системы, нежели воздействием патогена , были выдвинуты Уильямом Ослером в 1904 году в его книге «The Evolution of Modern Medicine» (в переводе с английского — «Эволюция современной медицины») . Термин «синдром цитокинового шторма» впоследствии был введён для обобщения различных состояний, при которых воспалительный процесс может привести к заболеванию, схожему с сепсисом .

См. также

• Антителозависимое усиление инфекции

Примечания

Литература

Книги

• Randy Q. Cron, Edward M. Behrens. / Masaki Shimizu // . — Springer Nature , 2019. — P. 31—34. — 607 p. — ISBN 978-3-030-22094-5 .

Статьи в журналах

• Edward M. Behrens, Gary A. Koretzky. : [ англ. ] // Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.J.). — 2017. — Vol. 69, no. 6 (June). — P. 1135–1143. — ISSN . — doi : . — PMID .
• Scott W. Canna, Edward M. Behrens. : [ англ. ] // Pediatric Clinics of North America. — 2012. — Vol. 59, no. 2 (April). — P. 329–344. — ISSN . — doi : . — PMID . — PMC .
• Jennifer R. Tisoncik, Marcus J. Korth, Cameron P. Simmons, Jeremy Farrar, Thomas R. Martin. : [ англ. ] : [ 21 марта 2020 ] // Microbiology and molecular biology reviews: MMBR. — 2012. — Vol. 76, no. 1 (March). — P. 16–32. — ISSN . — doi : . — PMID . — PMC .
• David Porter. : [ англ. ] / David Porter, Noelle Frey, Patricia A. Wood … [ et al. ] // Journal of Hematology & Oncology. — 2018. — Vol. 11, no. 1 (2 March). — С. 35. — ISSN . — doi : . — PMID . — PMC .
• Jonathan P Wong, Satya Viswanathan, Ming Wang, Lun-Quan Sun, Graeme C Clark. : [ англ. ] : [ 23 июня 2020 ] // Future Medicinal Chemistry. — 2017. — Vol. 9, no. 2 (27 January). — P. 169–178. — ISSN . — doi : . — PMID . — PMC .

Ссылки

• (Доктор биологических наук, профессор Вячеслав Альбертович Дубынин, биологический факультет МГУ )