Такролимус ( Tacrolimus ) — иммуносупрессивный препарат , Продуцируется актиномицетом . Открыт в 1987 году в Японии группой T. Goto, T. Kino и H. Hatanaka.

Такролимус по иммуносупрессивным эффектам сходен с циклоспорином . Подобно ему, он является агонистом . Такролимус более активен, чем циклоспорин, и более эффективен в меньших дозах. Реакции отторжения трансплантата на фоне иммуносупрессивной терапии, включающей такролимус, встречаются реже, чем на фоне терапии, включающей циклоспорин, и протекают легче, лучше поддаются купированию.

Такролимус входит в перечень ЖНВЛП .

Торговые наименования

Програф, Фуджимицин. Протопик (мазь для наружного применения). Адваграф (капсулы пролонгированного действия).

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком FKBP12 , который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции , предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов , которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата , снижает активацию Т-клеток , зависимую от Т-хелперов В-клеток , а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины -2,-3 и y- интерферон ), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта , основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.

Концентрации (С _мах ) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1—3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Средние значения параметров абсорбции следующие:

Популяция	Дозировка (мг/кг/сутки)	С мах (нг/мл)	t мах (час)	Биодоступность (%)
Трансплантант печени взрослого человека (равновесная концентрация)	0,30	74,1	3,0	21,8 (±6,3)
Трансплантант печени ребёнка (равновесная концентрация)	0,30	37,0 (±26,5)	2,1 (±1,3)	25 (±20)

После перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении лекарства после приёма пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой (27 %), понижение максимальной концентрации С _мах (50 %) и увеличение t _мах (173 %) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Наблюдается сильная корреляция между площадью под фармакокинетической кривой и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.

Распределение

Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами . Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (>98,8 %) с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином .

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объём распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составляло 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час и 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатами печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки .

Метаболизм

При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов , среди которых только один обладает существенной иммуносупрессивной активностью.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печёночным микросомальным цитохромом Р-4503А4 изонзимом (CYP3A4).

Экскреция

После внутривенного и перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с фекалиями. Примерно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % неизменного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путём элиминации является желчь .

Показания

Предупреждение и лечение отторжения костного мозга, печени , почек и сердца , в том числе резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Приём такролимуса является эмпирической терапией рефрактерных к кортикостероидной терапии случаев аутоиммунного гепатита и нуждается в дальнейшем изучении профиля безопасности и показаний к лечению .

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам .

Результаты доклинических исследований и исследований, проведённых на людях, показывают, что такролимус может проникать через плаценту . Так как безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Результаты доклинических исследований и исследований, проведённых на людях, показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком . Так как нельзя исключить нежелательное воздействие на новорождённых детей , женщины, принимающие препарат, не должны кормить ребёнка грудью.

Способ применения и дозы

Такролимус можно применять как перорально, так и внутривенно. В виде растворов можно вводить через назогастральный зонд. Также можно применять наружно в форме мази.

Дозировку такролимуса необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учётом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.

Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приёма (например, утром и вечером). Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 час или через 2—3 часа после приёма пищи, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Рекомендации по дозировке при трансплантации печени

Первичная иммуносупрессия — взрослые. Пероральную терапию такролимусом необходимо начинать с дозировки 0,10—0,20 мг/кг/сутки, разделив эту дозу (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, внутривенную терапию необходимо начать с дозировки 0,01—0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Первичная иммуносупрессия — дети. Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/сутки следует разделить на два приёма (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозировки 0,05 мг/сутки, в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети. В ходе поддерживающей терапии дозировка такролимуса обычно понижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата. Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозировки в 1,5—2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Лечение отторжения — взрослые и дети. Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться понижение дозы такролимуса.

Пожилые пациенты. В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином . Сопутствующее применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период выведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение такролимусом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. На практике лечение такролимусом начиналось через 12—24 часа после прекращения применения циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероральной дозировки, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых больных, так и у детей). После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушений в клиренсе циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приёма лекарства, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплатационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови.

Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл.

В клинической практике во время раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в цельной крови обычно колебались в пределах 5—20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10—20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5—15 нг/мл, как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.

Побочное действие

Многие из нежелательных лекарственных реакций, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозировки. При пероральном применении частота развития нежелательных лекарственных реакций ниже, чем при внутривенном введении.

Ниже перечислены реакции в нисходящем порядке, в зависимости от частоты развития:

	Очень часто (>1/10)	Часто (>1/100, <1/10)	Не часто (>1/1000, <1/100)	Редко (>1/10000, <1/1000)	Очень редко (<1/10000)
Сердечно-сосудистая система	гипертония	гипотония , тахикардия , сердечные аритмии , нарушения проводимости, тромбоэмболические и ишемические проявления , стенокардия , заболевания сосудов	отклонения в параметрах ЭКГ , инфаркт , сердечная недостаточность , шок , гипертрофия миокарда , остановка сердца
Заболевания ЖКТ и печени	диарея и тошнота и/или рвота	дисфункция ЖКТ (например, диспепсия ), отклонения в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор , изменения веса и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха , заболевания жёлчных путей и жёлчного пузыря	асцит , кишечная непроходимость ( илеус ), поражение ткани печени, панкреатит	печёночная недостаточность
Кровь и лимфатическая система		анемия , лейкопения , тромбоцитопения , геморрагия , лейкоцитоз , нарушения коагуляции	недостаточность гематопоэтической системы, в том числе ,
Почки	нарушение функции почек (напр. повышение уровня креатинина в сыворотке крови)	поражение ткани почек, почечная недостаточность	протеинурия
Метаболизм и электролиты	гипергликемия , гиперкалиемия , сахарный диабет	, гиперлипидемия , , гипокалиемия , гиперурикемия , гипокальциемия , ацидоз , гипонатриемия , гиповолемия , др. нарушения электролитного баланса, дегидратация	, , повышение уровня амилазы , гипогликемия
Мышечно-скелетная система		судороги	миастения , заболевания суставов
Нервная система, система чувств	тремор , головная боль , бессонница	нарушения чувствительности (напр. парестезия ), нарушения зрения , спутанность сознания , депрессия , головокружения, возбуждение, , судороги , раскоординированность, психоз , тревожность , , нарушение сна , нарушение сознания, эмоциональная лабильность , галлюцинации , нарушения слуха , нарушение мышления , энцефалопатия	гипертония , заболевания глаз , амнезия , катаракта , нарушения речи , паралич , кома , глухота		слепота
Система дыхания		нарушение респираторной функции ( одышка ), плевральный выпот	, бронхоспазм
Кожа		зуд, алопеция , сыпь , потливость , акне , фоточувствительность	гирсутизм
Смешанные проявления	локализованная боль (например, артралгия )	жар, периферический отёк , астения , нарушения мочеиспускания	отёчность и др. нарушения со стороны гениталий у женщин

Новообразования . Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска злокачественных опухолей . При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе и развитие вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Реакции гиперчувствительности . У пациентов, принимающих такролимус, были отмечены аллергические реакции .

Инфекции . У пациентов, принимающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Другие побочные явления . В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии . В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь, в основном, у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендуемые максимальные уровни. Другими факторами, повышающие риск развития таких клинических состояний, являлись: ранее существующее заболевание сердца, применения кортикостероидов , гипертония , или , инфекции, избыток жидкости в организме и отёки.

Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших такролимус, отмечено развитие EBV лимфопролиферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию такролимусом, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию такролимусом, запрещено применение антилимфоцитарной терапии. У очень маленьких EBV-серонегативных детей (в возрасте до 2 лет) отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы больных до начала применения такролимуса необходимо серологическое определение EBV-вируса).

Передозировка

Клинический опыт лечения передозировки — ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки, при этом наблюдались симптомы: тремор , головная боль , тошнота , рвота , инфекции, крапивница , летаргия , увеличение уровня азота мочевины в крови и повышение сывороточных концентраций креатинина , увеличение уровней аланинаминотрансферазы .

Специфический антидот к такролимусу отсутствует. Если развилась передозировка, надо принять стандартные меры купирования и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови и оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства. В случаях развития интоксикации после перорального приёма препарата может помочь промывание желудка и/или при приём энтеросорбентов ( активированный уголь ).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Фармакокинетические взаимодействия

Такролимус в значительной степени метаболизируется печёночным микросомальным цитохромом Р450 изоэнзимом 3А4 ( CYP3A4 ). Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4 , может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, повлиять на метаболизм этих лекарств (например, кортизон , тестостерон ).

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например, нестероидных противовоспалительных средств , пероральные антикоагулянты или пероральные )

Фармакодинамические взаимодействия

Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например, аминогликозиды , ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ко-тримоксазол , нестероидные противовоспалительные препараты , ганцикловир и ацикловир ).

Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать избыточного приёма калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, , или спиронолактон).

Клинически важные взаимодействия

Перечисленные ниже взаимодействия такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались при клиническом применении. Препараты, помеченные звёздочкой, требуют изменения дозировки такролимуса почти у всех пациентов, другие могут потребовать корректировки дозы в отдельных случаях.

Препараты, повышавшие уровни такролимуса в крови:

• кетоконазол *, флуконазол *, итраконазол *, клотримазол , вориконазол *;
• нифедипин , ;
• эритромицин *, кларитромицин , джозамицин ;
• ;
• даназол , этинилэстрадиол ;
• омепразол ;
• антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем ;
• .

Препараты, понижавшие уровни такролимуса в крови:

• рифампицин *;
• фенитоин *;
• фенобарбитал ;
• зверобой продырявленный.

Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови.

Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов совместно с такролимусом:

• амфотерицин ;
• ибупрофен .

Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Также повышался период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом, при этом могли развиваться синергетические/аддитичные эффекты. По этим причинам не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса при назначении пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Другие взаимодействия

В ходе применения такролимуса, вакцины могут обладать меньшей эффективностью, и следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Взаимодействие с пищей . Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счёт ингибирования активности CYP3A4 .

Потенциальные взаимодействия

На основе результатов исследований in vitro следующие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы CYP3A4 : бромокриптин , кортизон , дапсон , эрготамин , , лидокаин , , миконазол , мидазолам , , , хинидин , тамоксифен , олеандомицин , верапамил . Вещества, индуцирующие CYP3A4 : карбамазепин , метамизол , и изониазид .

Такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов , поэтому особое внимание следует уделить решению о мерах по защите от беременности.

Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения, влияющие на способность управления автомобилем и работы с механизмами. Взаимодействие может усиливаться при одновременном применении препарата с алкоголем .

Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже, следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

В ходе первоначального периода после проведения трансплантации необходимо осуществить рутинный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровни глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определения белков плазме крови.

Ссылки

• Машковский, М. Д. Такролимус // Лекарственные средства. — 15-е изд. — М. : Новая Волна, 2005. — 1200 с. — ISBN 5-7864-0203-7 .
• (неопр.) . РЛС.

Примечания