Холинэстеразы (от Холин — греч. χολή « жёлчь » и эстеразы ) — группа ферментов из класса гидролаз карбоновых кислот , субстратами которых являются сложные эфиры холина с уксусной, пропионовой или масляной кислотами. Одной из важных качественных реакций на фермент является — ингибирование алкалоидом эзерином в концентрации 10 ⁻⁵ — 10 ⁻⁸ М.

Номенклатура холинэстераз

• Название первой подгруппы гидролаз — ацетилхолин-ацетилгидролаза ( шифр фермента 3.1.1.7 )

Чаще используют тривиальные названия — ацетилхолинэстераза , ацетилхолингидролаза или холинэстераза I. Этот подтип ферментов гидролизует ацетилхолин .

• Название второй подгруппы гидролаз — ацетилхолин-ацилгидролаза ( шифр фермента 3.1.1.8 ), а тривиальное название холинэстераза , с синонимами псевдохолинэстераза, бутирилхолинэстераза , холинэстераза II, пропионилхолинэстераза. Гидролизует бутирилхолин, пропионилхолин и др.

Биологическая роль

• Ацетилхолинэстераза (КФ 3.1.1.7) играет ключевую роль в процессах нейрогуморальной и синаптической передачи: в холинэргических синапсах катализирует гидролиз ацетилхолина , и, как следствие, прекращает влияние данного медиатора на холинорецептор, отвечающий за возбуждение нервного волокна . При ингибировании АХЭ освобождение рецепторов от ацетилхолина происходит очень медленно (только посредством диффузии ) и передача нервных импульсов заблокирована на уровне: нейротрансмиттер <-> постсинаптическая мембрана . Это вызывает дезорганизацию многих процессов организма, а в отдельных случаях, например при тяжёлых отравлениях , в частности фосфорорганическими соединениями (см. отравление фосфорорганическими соединениями ) может привести к смерти. ^{[ источник не указан 1267 дней ]}

• Сывороточная холинэстераза (КФ 3.1.1.8.) выполняет в организме защитные функции. В частности, она предохраняет от инактивации ацетилхолинэстеразу, поскольку с большой скоростью гидролизует ингибитор данного фермента — бутирилхолин . Установлено, что введение в кровь животным сывороточной холинэстеразы лошади или рекомбинантной холинэстеразы человека на 100 % защищает их от смертельных доз зарина , зомана и Vx-газов . Холинэстераза является главным ферментом, который метаболизирует кокаин и его производные с образованием нетоксичных продуктов распада, поэтому препараты на основе холинэстеразы могут быть использованы при передозировке этого психоактивного вещества .

Взаимодействие холинэстеразы с ингибиторами и реактиваторами

Ингибитор — это вещество, которое снижает активность ферментов ( каталитические яды ). Ингибиторами холинэстеразы являются некоторые природные и синтетические соединения: фосфорорганические соединения (ФОС), эфиры N-алкилкарбаминовых кислот (карбаматы), четвертичные аммониевые основания, гетероциклические соединения, содержащие третичный или четвертичный атом азота. Некоторые характеристики данных веществ представлены в табл. 1. ФОС и карбаматы иногда называют «полусубстратами» или «плохими субстратами» .

• ФОС гидролизуются в активном центре фермента, остаток фосфорила взаимодействует с ОН-группой серина активного центра с образованием «фосфорил-фермента». Следующая стадия катализа — гидролиз «фосфорил-фермента» водой и образование свободного фермента — идет очень медленно, так что активность фермента не восстанавливается. Процесс является необратимым. Активность «фосфорил-фермента» можно восстановить при помощи (например дипироксима ) который вытесняет остаток фосфорила из связи холинэстеразы, и молекула фермента освобождается для взаимодействия с субстратом. Фосфорорганические соединения оказывают мощное отравляющее действие на организм . Причиной отравления является накопление негидролизованного ацетилхолина, которое приводит сначала к ускорению проведения нервных импульсов (возбуждение) и далее к блокированию передачи нервных импульсов ( паралич ). ФОС используют в качестве боевых отравляющих веществ (БОВ), инсектицидов и лекарственных средств .

• Карбаматы так же, как и ФОС, гидролизуются в активном центре фермента, отщепленный остаток карбаминовой кислоты взаимодействует с ОН-группой серина с образованием «карбамоил-фермента». Следующая стадия катализа — его гидролиз водой и образование свободного фермента — идет быстрее, чем гидролиз «фосфорил-фермента», но медленнее, чем природных «ацил-ферментов». Активность холинэстеразы блокируется карбаматами на несколько часов и затем восстанавливается. Это обратимый тип ингибирования. Карбаматы широко используются в качестве лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, при параличах и других болезнях . Описано также масштабное применение физостигмина — обратимого ингибитора холинэстеразы — в качестве профилактического средства от возможного отравления БОВ. В 1991 г. в период войны в Аденском заливе физостигмин был введен 400 тыс. американских солдат с целью скоротечного блокирования (и, следовательно, защиты от инактивации) ацетилхолинэстеразы и холинэстеразы, так как ожидалась атака армии Ирака с использованием нервных газов .

Таблица 1. Ингибиторы холинэстеразы и их действие

Класс соединений	Тип связи с холинэстеразой	Ингибирование	Препараты
Фосфорорганические соединения	Ковалентная в активном центре	Необратимое	хлорофос , тиофос , армин , зарин , табун
Карбаматы	Ковалентная связь в активном центре	Обратимое	физостигмин , карбарил ( севин ), неостигмин ( прозерин ), аминокарб
Четвертичные аммониевые и гетероциклические соединения	Комплекс с анионным центром фермента	Конкурентное	алкалоиды , галантамин , такрин, донепезил , эдрофония хлорид

Роль активности холинэстеразы в анестезиологии

Необходимость изучения вариантов холинэстеразы возникла в середине 1960-х годов . В это время в хирургии стали использовать миорелаксант сукцинилхолин для кратковременной остановки дыхания у пациентов на 3—10 мин. Расчёт проводился на человека с нормальной активностью сывороточной холинэстеразы, но возникли осложнения — если активность холинэстеразы у пациента снижена или отсутствует, то количество миорелаксанта, воздействующее на нервно-мышечное соединение, значительно возрастает и длительность апноэ может составить несколько часов (отмечен случай 9-часового апноэ), что может угрожать жизни больного . При проведении хирургических операций чувствительными к сукцинилхолину оказываются от 4 до 7 % больных . В Дании в 1972 году был создан Исследовательский центр холинэстеразы, в котором к 2000 году обследовались 2300 пациентов из 62 семей.

Изменение активности холинэстеразы при различных заболеваниях

Активность холинэстеразы снижается при:

• застойных явлениях в печени (вследствие нарушения гемодинамики , нефриты , нефротический синдром );
• механической (обтурационной) желтухе ;
• желчнокаменной болезни ;
• холецистите ;
• холангите ;
• циррозе печени ;
• воспалительных процессах в печени (агрессивный, острый гепатит — значительно);
• инфаркте миокарда ;
• злокачественных новообразованиях ;
• ревматизме ;
• воспалительных поражениях кожи и мышц ( дерматомиозит );
• мышечной дистрофии ;
• хронических заболеваниях почек ;
• поздних сроках беременности ;
• состояниях, связанных со снижением уровня альбумина в плазме (холинэстераза синтезируется в клетках печени совместно с альбуминовой фракцией);
• отравлении некоторыми инсектицидами и пестицидами ( фосфорорганическими соединениями и карбаматами ), применяемыми в сельском хозяйстве; грибами , мышьяком , миорелаксантами ;
• использовании ингибиторов овуляции ;
• использовании глюкокортикоидов при противовоспалительной терапии или в качестве иммуносупрессоров .

Во многих случаях снижение активности холинэстеразы в сыворотке обусловлена снижением синтезирующей функции печени.

Активность холинэстеразы увеличивается при:

• гиперлипопротеинемия IV типа

• бронхиальной астме
• тяжелых заболеваниях почек
• ожирении
• алкоголизме
• язвенной болезни желудка и воспалительных заболеваниях тонкого кишечника
• миоме матки .

Изображения

• 
  лат. Acetylcholine
• 
  лат. Choline

Примечания

Ссылки

• на сайте medportal.org