Ко́мплекс, стимули́рующий анафа́зу ( англ. anaphase-promoting complex, APC ), также называемый циклосома , представляет собой крупное белковое соединение , которому отводится решающая роль в активации анафазы митоза . Функционально комплекс стимуляции анафазы представляет собой убиквитинлигазу и катализирует реакции присоединения молекул убиквитина к различным целевым белкам, которые в итоге подвергаются протеолизу .

Строение

В структуре комплекса стимуляции анафазы выделяется порядка 11—13 субъединиц . Ядро комплекса составляют: субъединица куллина (Apc2) и (Apc11), к которому присоединяется (E2). Функционирование комплекса регулируется за счёт присоединения активирующей субъединицы в нужный момент клеточного цикла. Два основных активатора — Cdc20 и Cdh1 — обеспечивают взаимодействие комплекса с целевыми белками .

Функции

Одной из ключевых мишеней комплекса стимуляции анафазы является белок секурин , разрушение которого приводит к высвобождению сепаразы — протеолитического фермента , обеспечивающего ликвидацию когезии сестринских хроматид . В завершении указанной цепочки реакций разделённые хроматиды расходятся к противоположным полюсам делящейся клетки . Второй ключевой мишенью комплекса стимуляции анафазы являются митотические циклины , деградация которых приводит к завершению митоза и цитокинеза . И наконец, после окончания митотического деления на протяжении фазы G ₁ комплекс APC сдерживает активность циклин-зависимых киназ путём протеолитического разрушения S- и M-циклинов.

Регуляция

В основу регуляции активности комплекса APC заложен принцип отрицательной обратной связи . Взаимосвязь при этом прослеживается между активностью циклин-зависимых киназ ( англ. Cdk ) и активностью комплекса, стимулирующего анафазу ( англ. APC ). Начиная с анафазы митоза и до окончания фазы G ₁ в активном состоянии находится комплекс APC, который переводит в неактивное состояние циклин-зависимые киназы. К концу фазы G ₁ , наоборот, активируются циклин-зависимые киназы, которые деактивируют комплекс APC и регулируют дальнейшее течение клеточного цикла вплоть до начала новой анафазы .

Установлено, что нарушение регуляции клеточного цикла в фибробластах человека при цитомегаловирусной инфекции связано с инактивацией комплекса APC и накоплением его субстратов .

Cdc20

Белок Cdc20 ( англ. cell division cycle protein 20 — «белок клеточного цикла 20») активирует комплекс APC при переходе делящейся клетки из метафазы в анафазу. Происходит это следующим образом. На стадии метафазы циклин-киназный комплекс M-Cdk путём фосфорилирования трансформирует ядро комплекса APC. В результате указанного конформационного изменения повышается вероятность присоединения активатора Cdc20. В итоге, активированный комплекс APC ^Cdc20 обретает убиквитинлигазную активность и убиквитинирует свои главные цели — секурин и митотические циклины .

Секурин (одна из главных мишеней APC ^Cdc20 ) представляет собой ингибирующий белок, сдерживающий в неактивном состоянии фермент сепаразу. Вследствие реакции убиквитинирования секьюрин разрушается, а высвободившаяся при этом сепараза разрушает когезин . После деградации когезина, обеспечивающего сцепление сестринских хроматид, происходит разделение и расхождение хромосом к полюсам деления клетки .

Убиквитинирование и, как следствие, разрушение митотических циклинов (ещё одной важной мишени APC ^Cdc20 ) запускает цепочку отрицательной обратной связи. Выглядит это следующим образом. Циклин-киназный комплекс M-Cdk активирует убиквитинлигазный комплекс APC ^Cdc20 , который целенаправленно разрушает митотические циклины, что ведёт к деградации циклин-киназного комплекса M-Cdk, т. е. цепочка реакций приводит к разрушению изначального активатора этой цепочки. Но, поскольку активность APC ^Cdc20 зависит от комплекса M-Cdk, инактивация циклин-киназы M-Cdk приводит к инактивации APC ^Cdc20 . В итоге APC ^Cdc20 деактивируется к концу митоза .

Cdh1

Во всех эукариотических клетках , при переходе в фазу G ₁ возникает необходимость предотвращения повторной активации циклин-зависимых киназ, чтобы обеспечить стабильный рост клетки до вступления в следующий клеточный цикл. Сдерживание активности циклин-зависимых киназ на протяжении фазы G ₁ достигается как минимум тремя способами: снижением уровня экспрессии генов циклинов, активностью ингибиторов циклин-зависимых киназ и активностью комплекса APC, обеспечивающего протеолитическое разрушение S- и M-циклинов. В качестве активатора комплекса APC на протяжении фазы G ₁ выступает белок Cdh1 .

Белок ( англ. Cdc20-homologue 1 — «Cdc20-гомолог 1») активирует комплекс APC на заключительных этапах митоза и в начале фазы G ₁ . При этом не требуется конформационного изменения комплекса APC, как в случае активации с участием Cdc20. Однако условиями образования активного комплекса APC ^Cdh1 являются: деактивация циклин-зависимых киназ и высвобождение белка Cdc20 из комплекса APC ^Cdc20 . Оба данных условия достигаются к концу митоза, что и объясняет соответствующую по времени активацию комплекса APC ^Cdh1 . Свои функции APC ^Cdh1 выполняет до наступления S-фазы клеточного цикла .

К окончанию фазы G ₁ возрастает концентрация G ₁ /S-циклинов, которые не распознаются комплексом APC ^Cdh1 . Формирующиеся циклин-киназные комплексы G ₁ /S-Cdk фосфорилируют Cdh1 и тем самым деактивируют комплекс APC ^Cdh1 , после чего комплекс APC пребывает в неактивном состоянии вплоть до анафазы митоза .

Примечания

Комментарии

Источники

Литература

• Alberts B. at al. Molecular biology of the cell. — 5th edition. — Garland science, 2008. — P. 1087. — 1601 p. — ISBN 978-0-8153-4105.
• Morgan D. O. The cell cycle: principles of control. — New science press, 2007. — P. 46-49. — 297 p. — ISBN 978-0-9539181-2-6 .