Interested Article - Программируемая клеточная гибель

Программи́руемая кле́точная ги́бель , или программи́руемая кле́точная смерть , или запрограмми́рованная ги́бель кле́ток ( ПКГ , англ. Programmed cell death ) — гибель клетки , которая происходит за счёт запрограммированных внутриклеточных процессов. Ко второму десятилетию XXI века насчитывается более десяти известных видов программируемой клеточной гибели. С 2005 года классификацией видов клеточной гибели занимается Комитет по номенклатуре видов клеточной гибели ( англ. Nomenclature Commitee on Cell Death ). Программируемая клеточная гибель описана для всех крупных групп эукариот : животных , растений , грибов , слизевиков и даже одноклеточных организмов (например, дрожжей ). ПКГ выполняет множество функций как на уровне клетки, так и на уровне целого организма: у животных она играет важнейшую роль в развитии , с её помощью элиминируются повреждённые клетки, у растений она задействована в образовании тканей , состоящих из мёртвых клеток, таких как ксилема . Программируемая клеточная гибель известна не только у эукариот: несколько видов программируемой гибели было описано у бактерий . Все виды программируемой клеточной гибели можно подразделить на внешние, которые запускаются сигналами извне клетки, и внутренние, вызванные нарушениями в функционировании клеток .

Классификация

С точки зрения морфологии долгое время выделялось три основных вида программируемой клеточной смерти:

Клеточная гибель I типа, или апоптоз . При этой форме клеточной гибели происходят сжатие цитоплазмы , конденсация хроматина , фрагментация ядра и так называемый клеточной мембраны , то есть отпочковывание от неё везикул . В конце концов всё содержимое клетки распадается на везикулы (апоптотические тельца), которые фагоцитируются соседними клетками и расщепляются в их лизосомах .
Клеточная гибель II типа, или аутофагия . При аутофагии в цитоплазме разрушающейся клетки формируется множество вакуолей , которые затем фагоцитируются и разрушаются соседними клетками.
Клеточная гибель III типа, или некроз . Некроз характеризуется полным отсутствием черт, присущих апоптозу и аутофагии. Остатки разрушившейся клетки запускают воспаление .

Позже была принята более сложная классификация видов программируемой клеточной гибели, которая построена не на морфологических деталях, а на генетических , биохимических , фармакологических и функциональных особенностях. Однако выделенные таким образом виды гибели далее делят на две группы по морфологии: в одну относят виды смерти, которые морфологически близки к апоптозу, а в другую — те, которые морфологически близки к некрозу. Таким образом, для каждого вида программируемой клеточной гибели присущ свой набор свойств, от полностью апоптотического до полностью некротического .

По состоянию на 2018 год выделяют следующие виды программируемой клеточной гибели :

Зависимая от лизосом клеточная гибель ( англ. Lysosome-dependent cell death, LDCD );
Зависимая от аутофагии клеточная гибель ( англ. Autophagy-dependent cell death, ADCD );
( англ. Immunogenic cell death, ICD );
Внутренний апоптоз ( англ. Intrinsic apoptosis );
Внешний апоптоз ( англ. Extrinsic apoptosis );
Некроз, зависимый от проницаемости митохондрий (MPT) ( англ. MPT-driven necrosis );
Некроптоз ( англ. Necroptosis );
Ферроптоз ( англ. Ferroptosis );
Пироптоз ( англ. Pyroptosis );
( англ. Parthanatosis );
Энтоз ( англ. Entosis );
NETоз ( англ. NETosis ).

Зависимая от лизосом клеточная гибель

Зависимая от лизосом клеточная гибель начинается с нарушений клеточного гомеостаза и пермеабилизации (изменения проницаемости) мембран лизосом. Она наблюдается при многих патофизиологических процессах: воспалении, перестройке тканей (например, перестройке ткани молочных желёз после лактации ), старении , нейродегенеративных заболеваниях , сердечно-сосудистых заболеваниях и ответе на внутриклеточные патогены .

После пермеабилизации мембран лизосом содержимое последних выходит в цитозоль , где в том числе оказываются в результате протеолитические ферменты семейства катепсинов , которые разрушают содержимое клетки. Процессы, предшествующие пермеабилизации лизосомальных мембран и запускающие её, не вполне ясны. В некоторых условиях она происходит после пермеабизизации внешней митохондриальной мембраны в ходе внутреннего апоптоза. В других случаях пермеабилизация мембран лизосом происходит раньше мембран митохондрий при участии белка . Важную роль в запуске повышения проницаемости лизосомальных мембран играют активные формы кислорода .

Зависимая от аутофагии клеточная гибель

Аутофагосомы, меченные флуоресцентным красителем , в клетках hTERT-RPE1

Зависимая от аутофагии клеточная гибель подразумевает активацию молекулярных механизмов аутофагии (всех или части), которые приводят к образованию аутофагосом — везикул с двойной мембраной . Аутофагия является важным процессом, составляющим часть клеточного ответа на стресс, поэтому её нарушения приводят к разнообразным дефектам развития и заболеваниям. У дрозофилы аутофагия задействована в обновлении выстилки средней кишки и деградации личиночных слюнных желёз . Зависимая от аутофагии клеточная гибель вносит свой вклад в патогенез ряда заболеваний и у человека . Например, при некоторых патологических состояниях по пути аутофагии погибают нейроны . Разновидность зависимой от аутофагии клеточной гибели, в которой задействована Na ⁺ /K ⁺ -АТФаза , известна как аутоз .

Иммуногенная клеточная гибель

Иммунногенной клеточной гибелью называют те виды клеточной смерти, которые сопровождаются активацией адаптивного иммунного ответа , направленного против эндогенных (клеточных) или экзогенных ( вирусных ) антигенов , которые экспрессирует погибающая клетка. Иммунногенную клеточную гибель вызывают сравнительно немногие факторы: вирусные инфекции , некоторые противораковые препараты (например, антрациклины и ), некоторые виды радиотерапии , а также фотодинамическая терапия , основанная на гиперицине . Как правило, иммунный ответ запускают следующие ассоциированные с повреждениями молекулярные паттерны ( англ. Damage-associated molecular pattern, DAMP ), экспрессируемые умирающей клеткой: , АТФ , белок HMGB1 , , нуклеиновые кислоты , происходящие от раковых клеток , и аннексин A1 .

Внутренний апоптоз

Внутренний апоптоз запускают разнообразные изменения окружающей среды клетки: отсутствие факторов роста , повреждения ДНК , стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР), активные формы кислорода , нарушения репликации ДНК , дефекты митоза и нарушения функционирования микротрубочек . Клетки, погибающие путём апоптоза, сохраняют целостность плазматической мембраны и некоторую метаболическую активность. Они распадаются на везикулы — апоптотические тельца, которые фагоцитируются другими клетками. Критический этап внутреннего апоптоза — необратимая пермеабилизация внешних митохондриальных мембран, которая контролируется различными белками семейства . В результате в цитозоль выходят проапоптотические факторы, которые в обычное время находятся в . Важнейшим из них является белок дыхательной цепи цитохром c . В цитозоле он связывается с белком APAF1 и про-каспазой 9, формируя комплекс, известный как апоптосома . В ней каспаза 9 активируется, формируя димеры , которые сами себя разрезают и тем самым активируют, и начинает активировать другие каспазы , внося в них разрезы. Каспазы — это протеазы , которые разрушают все белки клетки и вызывают смерть клетки .

Внешний апоптоз

Внешний апоптоз запускается изменениями в клетки. Ключевую роль в запуске внешнего апоптоза играют два типа рецепторов клеточной мембраны: рецепторы смерти , которые активируются при связывании с лигандом , а также рецепторы, которые активируются, когда концентрация их лиганда опускается ниже некоторого значения. К числу рецепторов смерти относятся, например, и ряд других рецепторов суперсемейства факторов некроза опухолей ( англ. tumor necrosis factor, TNF ). Когда рецептор смерти активируется, у его внутриклеточной части собирается особый многобелковый комплекс — DISC (от англ. death-inducing silencing complex ). Он регулирует активацию и функционирование каспазы 8 (или, в некоторых случаях, каспазы 10). Вслед за ней активируются и остальные каспазы, которые разрушают клеточные белки и приводят к её гибели .

Некроз, зависимый от проницаемости митохондрий

MPT-зависимый некроз начинается при особых изменениях внутриклеточных условий, таких как сильный окислительный стресс и значительное повышение концентрации ионов кальция в цитозоле. Сокращение MPT происходит от англ. mitochondrial permeability transition — нарушение проницаемости митохондрий, так как при этом виде клеточной гибели внутренняя митохондриальная мембрана становится проницаемой для малых молекул , что приводит к исчезновению электрохимического градиента на ней, осмотическому разрушению обеих митохондриальных мембран и в конечном счёте гибели клетки в виде некроза .

Некроптоз

Некроптоз вызывается различными изменениями во внутренней и внешней среде клетки, которые детектируются особыми рецепторами смерти (например, Fas), рецепторами распознавания патогенов (например, Toll-подобными рецепторами 3 и 4 ), а также белком , связывающимся с Z-ДНК . Морфологически смерть клетки происходит в форме некроза. Критически важную роль в запуске некроптоза играют протеинкиназы и , которые активируются рецепторами. Некроптоз не только связан с ответом организма на стресс, он обеспечивает гибель дефектных организмов до рождения и участвует в регуляции гомеостаза T-лимфоцитов во взрослом организме .

Параптоз

Параптоз представляет собой тип неапоптотической гибели клеток, который опосредован МАРК через активацию . Характеризуется внутриклеточным образованием вакуолей и набуханием митохондрий.

Ферроптоз

Ферроптозу, как правило, предшествует серьёзное повреждение клеточных липидов в результате образования активных форм кислорода и появления свободных ионов железа в клетке. Окисление липидов происходит именно из-за ионов железа, за что данный вид клеточной гибели и получил своё название . Морфологически ферроптоз — это некроз, при котором происходят серьёзные повреждения митохондрий: они сжимаются, в них исчезают кристы и разрушается внешняя мембрана. В ферроптозе не задействованы каспазы и белки, осуществляющие аутофагию. При этом виде клеточной гибели происходит окисление некоторых полиненасыщенных жирных кислот , например, арахидоновой кислоты , и образуются гидропероксиды липидов. Иногда окисление липидов может происходить под действием ферментов липоксигеназ и циклооксигеназ . Им противодействует глутатионпероксидаза 4 (GSH4). Ферроптозу также препятствуют ферростатин-1, липрокстатин-1, а также витамин E , кофермент Q ₁₀ и подобные соединения с антиоксидантной активностью, которые отвлекают на себя активные формы кислорода и не дают им взаимодействовать с липидами .

Пироптоз

Пироптоз активируется в ходе реакций врождённого иммунитета . При пироптозе происходит особая конденсация хроматина, отличающаяся от конденсации хроматина при апоптозе. Клетка разбухает, происходит пермеабилизация мембраны. В пироптозе ведущую роль играет провоспалительная каспаза 1 , однако в некоторых случаях вместо неё выступают другие каспазы, например, каспаза 3 . Пироптоз задействован в развитии многих патологических состояний, например, смертельного септического шока , вызванного бактериальными липополисахаридами . Именно бактериальные липополисахариды, попадающие в цитоплазму клеток организма-хозяина, вероятно, играют ведущую роль в запуске пироптоза .

Партанатоз

Партанатоз — это форма программируемой клеточной гибели, характеризующаяся гиперактивацией поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 ( ) — белка, участвующего в клеточном ответе на повреждение ДНК. Однако партанатоз может происходить не только при сильном повреждении ДНК путём алкилирования , но также при окислительном стрессе, гипоксии , гипогликемии или воспалении. Главную роль в гиперактивации PARP1, особенно в нейронах, играют активные формы азота , в том числе оксид азота NO . Гиперактивация PARP1 имеет цитотоксические эффекты, такие как истощение пула NAD ⁺ и АТФ (что приводит к нарушению биоэнергетического и окислительно-восстановительного равновесия клетки), а также накопление полимеров поли(АДФ-рибозы) и поли(АДФ-рибоз)илированных белков в митохондриях (из-за чего теряется мембранный потенциал и пермеабилизуется внешняя митохондриальная мембрана) .

Энтоз

Энтоз — это форма клеточного каннибализма, которая происходит в здоровых тканях и опухолях млекопитающих . Живая клетка поглощается другой клеткой, не обладающей способностью к фагоцитозу. Часто, но не всегда, поглощённая клетка погибает. Как правило, энтоз запускается, когда эпителиальная клетка теряет контакт с внеклеточным матриксом , хотя для этого могут быть и другие причины: неотрегулированная экспрессия миозинов при формировании межклеточных контактов , различия в механических свойствах соседних клеток и метаболический стресс. У раковых клеток энтоз может запускаться при митозе . Гибель поглощённой клетки не зависит от каспаз и белков BCL2, играющих важнейшую роль в апоптозе. По крайней мере в некоторых случаях гибель происходит в виде особой формы аутофагии .

Нетоз

Первоначально эта форма гибели была описана у нейтрофилов , которые, умирая, выбрасывают наружу сеть из волокон, содержащих хроматин и гистоны , связанные с цитозольными белками. Эти волокна были названы англ. neutrophil extracellulae traps (NET), и форма смерти получила название нетоз ( англ. NETosis ). Выброс NET может быть вызван микробами , активацией особых рецепторов (например, Toll-подобных). Существенная доля ДНК, входящей в состав этих волокон, имеет митохондриальное , а не ядерное происхождение. NET могут выбрасывать и другие клетки, отличные от нейтрофилов: тучные клетки , эозинофилы и базофилы , причём выброс NET не всегда приводит к гибели клетки. NET обладают не только антимикробным эффектом; показана их роль в таких заболеваниях, как диабет и рак .

У беспозвоночных

Программируемая клеточная гибель зафиксирована у беспозвоночных животных, в частности, у губок . У губок экспрессируются такие белки ПКГ, как каспазы, белки с и Bcl-2 . Более того, Bcl-2 губок подавляет апоптоз и в клетках позвоночных . Первоначально молекулярные механизмы ПКГ были описаны у нематоды Caenorhabditis elegans . Поскольку количество клеток в теле взрослого червя жёстко фиксировано и одинаково для всех особей, количество актов ПКГ также фиксировано: в ходе развития червя клетки убивают сами себя ровно 131 раз. Ключевую роль в ПКГ у C. elegans играют белки Ced-4 и Ced-3 с каспазной активностью. В обычных условиях Ced-4 подавлен белком Ced-9, который локализован во внешней митохондриальной мембране. Когда клетка получает извне сигнал к началу ПКГ, Ced-9 инактивируется, а Ced-4 активируется и в свою очередь активирует Ced-3, который запускает работу протеаз и нуклеаз . У членистоногих ПКГ впервые происходит при образовании нервной системы , когда происходят дифференцировка и деление клеток эктодермы , причём одна из дочерних клеток становится нейробластом , а другая погибает . Более того, вследствие ПКГ у самцов и самок некоторые органы иннервируются по-разному . У плодовой мушки Drosophila melanogaster имеется несколько каспаз и ингибиторов апоптоза, кроме того, некоторые белки ПКГ, такие как REAPER, HID и GRIM, могут быть специфичны для насекомых .

У растений

У растений программируемая клеточная гибель наблюдается при образовании ксилемы и семян , старении , предотвращении самоопыления , а также под действием стрессов (солевого, температурного , окислительного ) и патогенов . Как и у животных, у растений существует несколько видов ПКГ, однако чаще всего она сходна с апоптозом и сопровождается фрагментацией ДНК, выходом цитохрома c из митохондрий, сжатием клетки, образованием активных форм кислорода и выходом фосфатидилсерина на внешний слой мембраны. В то же время, хотя у растений отсутствуют каспазы, известно, что ингибиторы каспаз животных могут подавлять программируемую клеточную смерть и у растений. Главная роль в программируемой клеточной гибели у растений принадлежит — серин -зависимым аспартат -специфичным протеазам. В здоровых тканях фитаспазы находятся в апопласте , а при индукции ПКГ входят в цитозоль .

У грибов

У грибов программируемая клеточная гибель наблюдается при образовании спор полового и бесполого размножения , формировании плодового тела или склероция , в реакции вегетативной несовместимости, при патогенезе , стрессовых условиях и на заключительных этапах старения. Этим назначение ПКГ у грибов отличается от такового у животных, у которых она прежде всего важна для развития. В общем случае ПКГ грибов аналогична внутреннему апоптозу животных. ПКГ детально изучена у дрожжей Saccharomyces cerevisiae и может запускаться разнообразными внутренними факторами, причём внешний механизм активации ПКГ не обнаружен. У них нет и очевидных гомологов ключевых белков апоптоза животных, таких как Bcl-2, p53 , , PARP и даже каспазы. В то же время гомологи некоторых регуляторных апоптотических белков отсутствуют у дрожжей, но есть у мицелиальных грибов. У ПКГ проявляется при старении мицелия, которое обусловлено действием активных форм кислорода. В ходе ПКГ у P. anserina функционируют цистеиновые протеазы с каспазной активностью .

У слизевиков

Плодовое тело слизевика Dictyostelium discoideum имеет ножку, образованную мёртвыми клетками. Эти клетки подверглись ПГК, похожей на аутофагию животных по степени развития вакуолей и конденсации хроматина , кроме того, в отличие апоптоза, фрагментации ДНК не происходит . Предки слизевиков отделились от остальных эукариот более миллиарда лет назад до отделения предков растений и грибов, что свидетельствует о древнем происхождении программируемой клеточной гибели .

У бактерий

У бактерий известно несколько форм программируемой клеточной гибели. В условиях стресса (окислительного стресса, воздействия радиации , нехватки питательных веществ , фаговой инфекции ) часть клеток погибает на благо колонии . Чаще всего смерть происходит при участии систем токсин-антитоксин различных типов. Бактериофаги , геном которых представлен двуцепочечной ДНК, вызывают гибель заражённых клеток в конце литического цикла для высвобождения новых вирионов с помощью холин-эндолизиновой системы. Маленькие белки встраиваются в мембрану, давая возможность выйти наружу . Эндолизины гидролизуют пептидогликан , разрушают клеточную стенку и вызывают лизис клетки. Гибель бактериальных клеток наблюдается на разных этапах развитии колонии и при отсутствии стресса: при споруляции , генетической трансформации , образовании плодовых тел и формировании биоплёнок . Механизмы программируемой клеточной гибели во всех перечисленных случаях различны .

Физиологическое значение

Физиологическое значение программируемой клеточной гибели огромно. У животных она играет важнейшую роль в развитии многих органов и тканей, а также старении. В ходе развития нервной системы множество клеток-предшественников нейронов погибают, так что количество нейронов в мозге взрослого животного существенно меньше, чем их было заложено в ходе эмбрионального развития . Апоптоз задействован в морфогенезе животных (в частности, апоптозом погибают клетки между пальцами, за счёт апоптоза исчезает хвост у головастика ). Иммуногенная клеточная смерть и пироптоз наряду с апоптозом задействованы в работе защитных систем организма. Подавление ПКГ очень часто связано со злокачественным перерождением клетки . У растений ПКГ участвует в образовании тканей, состоящих из мёртвых клеток, например, ксилемы. Кроме того, на ПКГ основана самонесовместимость при опылении : если на рыльце попадает пыльца от того же растения, то особые белки на рыльце запускают ПКГ клеток пыльцевого зерна . У грибов ПКГ обеспечивает вегетативную несовместимость, то есть не даёт сливаться гифам одного штамма , а также задействована в созревании спор полового и бесполого размножения .

История изучения

Сама концепция программируемой клеточной гибели была предложена ( англ. Lockshin ) и Уильямсом в 1964 году по отношению к развитию некоторых тканей у насекомых . Примерно через 8 лет появился термин «апоптоз». Первые сведения о механизмах ПКГ появились при изучении белка Bcl-2 — продукта онкогена , экспрессия которого активируется при хромосомных транслокациях , которые часто наблюдаются при фолликулярной лимфоме . В отличие от других известных к этому моменту продуктов онкогенов, Bcl-2 вызывает злокачественное перерождение не за счёт непрерывной стимуляции деления, а за счёт предотвращения программируемой клеточной гибели . По сей день программируемая клеточная гибель интенсивно исследуется. В 2002 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена за открытия в молекулярной биологии программируемой клеточной гибели Сиднею Бреннеру , Роберту Хорвицу и Джону Салстону , а в 2016 году этой награды был удостоен Ёсинори Осуми , исследовавший один из видов программируемой клеточной гибели — аутофагию .

См. также

Примечания

↑ Программируемая клеточная смерть у растений // Успехи биологической химии. — 2012. — Т. 52 . — С. 97—126 .
↑ Камзолкина О. В., Дунаевский Я. Е. Биология грибной клетки. — М. : Товарищество научных изданий КМК, 2015. — С. 217—223. — 239 с. — ISBN 978-5-9906564-1-3 .
↑ Allocati N. , Masulli M. , Di Ilio C. , De Laurenzi V. (англ.) // Cell Death & Disease. — 2015. — 22 January ( vol. 6 ). — P. e1609—1609 . — doi : . — . [ ]
↑ Galluzzi L. , Vitale I. , Aaronson S. A. , Abrams J. M. , Adam D. , Agostinis P. , Alnemri E. S. , Altucci L. , Amelio I. , Andrews D. W. , Annicchiarico-Petruzzelli M. , Antonov A. V. , Arama E. , Baehrecke E. H. , Barlev N. A. , Bazan N. G. , Bernassola F. , Bertrand MJM , Bianchi K. , Blagosklonny M. V. , Blomgren K. , Borner C. , Boya P. , Brenner C. , Campanella M. , Candi E. , Carmona-Gutierrez D. , Cecconi F. , Chan F. K. , Chandel N. S. , Cheng E. H. , Chipuk J. E. , Cidlowski J. A. , Ciechanover A. , Cohen G. M. , Conrad M. , Cubillos-Ruiz J. R. , Czabotar P. E. , D'Angiolella V. , Dawson T. M. , Dawson V. L. , De Laurenzi V. , De Maria R. , Debatin K. M. , DeBerardinis R. J. , Deshmukh M. , Di Daniele N. , Di Virgilio F. , Dixit V. M. , Dixon S. J. , Duckett C. S. , Dynlacht B. D. , El-Deiry W. S. , Elrod J. W. , Fimia G. M. , Fulda S. , García-Sáez A. J. , Garg A. D. , Garrido C. , Gavathiotis E. , Golstein P. , Gottlieb E. , Green D. R. , Greene L. A. , Gronemeyer H. , Gross A. , Hajnoczky G. , Hardwick J. M. , Harris I. S. , Hengartner M. O. , Hetz C. , Ichijo H. , Jäättelä M. , Joseph B. , Jost P. J. , Juin P. P. , Kaiser W. J. , Karin M. , Kaufmann T. , Kepp O. , Kimchi A. , Kitsis R. N. , Klionsky D. J. , Knight R. A. , Kumar S. , Lee S. W. , Lemasters J. J. , Levine B. , Linkermann A. , Lipton S. A. , Lockshin R. A. , López-Otín C. , Lowe S. W. , Luedde T. , Lugli E. , MacFarlane M. , Madeo F. , Malewicz M. , Malorni W. , Manic G. , Marine J. C. , Martin S. J. , Martinou J. C. , Medema J. P. , Mehlen P. , Meier P. , Melino S. , Miao E. A. , Molkentin J. D. , Moll U. M. , Muñoz-Pinedo C. , Nagata S. , Nuñez G. , Oberst A. , Oren M. , Overholtzer M. , Pagano M. , Panaretakis T. , Pasparakis M. , Penninger J. M. , Pereira D. M. , Pervaiz S. , Peter M. E. , Piacentini M. , Pinton P. , Prehn JHM , Puthalakath H. , Rabinovich G. A. , Rehm M. , Rizzuto R. , Rodrigues CMP , Rubinsztein D. C. , Rudel T. , Ryan K. M. , Sayan E. , Scorrano L. , Shao F. , Shi Y. , Silke J. , Simon H. U. , Sistigu A. , Stockwell B. R. , Strasser A. , Szabadkai G. , Tait SWG , Tang D. , Tavernarakis N. , Thorburn A. , Tsujimoto Y. , Turk B. , Vanden Berghe T. , Vandenabeele P. , Vander Heiden M. G. , Villunger A. , Virgin H. W. , Vousden K. H. , Vucic D. , Wagner E. F. , Walczak H. , Wallach D. , Wang Y. , Wells J. A. , Wood W. , Yuan J. , Zakeri Z. , Zhivotovsky B. , Zitvogel L. , Melino G. , Kroemer G. (англ.) // Cell Death And Differentiation. — 2018. — March ( vol. 25 , no. 3 ). — P. 486—541 . — doi : . — . [ ]
Mizushima N. , Yoshimori T. , Ohsumi Y. (англ.) // Annual Review Of Cell And Developmental Biology. — 2011. — Vol. 27 . — P. 107—132 . — doi : . — . [ ]
Xie Z. , Klionsky D. J. (англ.) // Nature Cell Biology. — 2007. — October ( vol. 9 , no. 10 ). — P. 1102—1109 . — doi : . — . [ ]
Dixon S. J. , Stockwell B. R. (англ.) // Nature chemical biology. — 2014. — Vol. 10, no. 1 . — P. 9—17. — doi : . — . [ ]
Wiens M. (нем.) // Zeitschrift f�r Gerontologie und Geriatrie. — 2004. — Juni ( Bd. 37 , Nr. 3 ). — ISSN . — doi : . [ ]
Jane B. Reece, Lisa A. Urry, Michael L. Cain, Steven A. Wasserman, Peter V. Minorsky, Robert B. Jackson. Campbell Biology. — Pearson, 2014. — С. 228. — ISBN 978-0-321-77565-8 .
Doe C. Q. , Goodman C. S. (англ.) // Developmental Biology. — 1985. — September ( vol. 111 , no. 1 ). — P. 193—205 . — . [ ]
Giebultowicz Jadwiga M. , Truman James W. (англ.) // The Journal of Comparative Neurology. — 1984. — 10 June ( vol. 226 , no. 1 ). — P. 87—95 . — ISSN . — doi : . [ ]
Vernooy S. Y. , Copeland J. , Ghaboosi N. , Griffin E. E. , Yoo S. J. , Hay B. A. (англ.) // The Journal Of Cell Biology. — 2000. — 24 July ( vol. 150 , no. 2 ). — P. 69—76 . — . [ ]
Levraud J. P. , Adam M. , Luciani M. F. , de Chastellier C. , Blanton R. L. , Golstein P. (англ.) // The Journal Of Cell Biology. — 2003. — 31 March ( vol. 160 , no. 7 ). — P. 1105—1114 . — doi : . — . [ ]
Roisin-Bouffay C. , Luciani M. F. , Klein G. , Levraud J. P. , Adam M. , Golstein P. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2004. — 19 March ( vol. 279 , no. 12 ). — P. 11489—11494 . — doi : . — . [ ]
Ярилин А. А. Апоптоз и его роль в целостном организме // Глаукома. — 2003. — Вып. 2 . — С. 46—54 .
Thomas S. G. , Franklin-Tong V. E. (англ.) // Nature. — 2004. — 20 May ( vol. 429 , no. 6989 ). — P. 305—309 . — doi : . — . [ ]
Lockshin Richard A. , Williams Carroll M. (англ.) // Journal of Insect Physiology. — 1964. — August ( vol. 10 , no. 4 ). — P. 643—649 . — ISSN . — doi : . [ ]
Vaux D. L. , Cory S. , Adams J. M. (англ.) // Nature. — 1988. — 29 September ( vol. 335 , no. 6189 ). — P. 440—442 . — doi : . — . [ ]
. The Nobel Foundation (2002). Дата обращения: 21 июня 2009. 26 декабря 2018 года.
. The Nobel Foundation (3 октября 2016). Дата обращения: 3 октября 2016. 26 декабря 2018 года.

[r-1] Программируемая клеточная смерть у растений // Успехи биологической химии. — 2012. — Т. 52 . — С. 97—126 .

[fungi-2] Камзолкина О. В., Дунаевский Я. Е. Биология грибной клетки. — М. : Товарищество научных изданий КМК, 2015. — С. 217—223. — 239 с. — ISBN 978-5-9906564-1-3 .

[b-3] Allocati N. , Masulli M. , Di Ilio C. , De Laurenzi V. (англ.) // Cell Death & Disease. — 2015. — 22 January ( vol. 6 ). — P. e1609—1609 . — doi : . — . [ ]

[r18-4] Galluzzi L. , Vitale I. , Aaronson S. A. , Abrams J. M. , Adam D. , Agostinis P. , Alnemri E. S. , Altucci L. , Amelio I. , Andrews D. W. , Annicchiarico-Petruzzelli M. , Antonov A. V. , Arama E. , Baehrecke E. H. , Barlev N. A. , Bazan N. G. , Bernassola F. , Bertrand MJM , Bianchi K. , Blagosklonny M. V. , Blomgren K. , Borner C. , Boya P. , Brenner C. , Campanella M. , Candi E. , Carmona-Gutierrez D. , Cecconi F. , Chan F. K. , Chandel N. S. , Cheng E. H. , Chipuk J. E. , Cidlowski J. A. , Ciechanover A. , Cohen G. M. , Conrad M. , Cubillos-Ruiz J. R. , Czabotar P. E. , D'Angiolella V. , Dawson T. M. , Dawson V. L. , De Laurenzi V. , De Maria R. , Debatin K. M. , DeBerardinis R. J. , Deshmukh M. , Di Daniele N. , Di Virgilio F. , Dixit V. M. , Dixon S. J. , Duckett C. S. , Dynlacht B. D. , El-Deiry W. S. , Elrod J. W. , Fimia G. M. , Fulda S. , García-Sáez A. J. , Garg A. D. , Garrido C. , Gavathiotis E. , Golstein P. , Gottlieb E. , Green D. R. , Greene L. A. , Gronemeyer H. , Gross A. , Hajnoczky G. , Hardwick J. M. , Harris I. S. , Hengartner M. O. , Hetz C. , Ichijo H. , Jäättelä M. , Joseph B. , Jost P. J. , Juin P. P. , Kaiser W. J. , Karin M. , Kaufmann T. , Kepp O. , Kimchi A. , Kitsis R. N. , Klionsky D. J. , Knight R. A. , Kumar S. , Lee S. W. , Lemasters J. J. , Levine B. , Linkermann A. , Lipton S. A. , Lockshin R. A. , López-Otín C. , Lowe S. W. , Luedde T. , Lugli E. , MacFarlane M. , Madeo F. , Malewicz M. , Malorni W. , Manic G. , Marine J. C. , Martin S. J. , Martinou J. C. , Medema J. P. , Mehlen P. , Meier P. , Melino S. , Miao E. A. , Molkentin J. D. , Moll U. M. , Muñoz-Pinedo C. , Nagata S. , Nuñez G. , Oberst A. , Oren M. , Overholtzer M. , Pagano M. , Panaretakis T. , Pasparakis M. , Penninger J. M. , Pereira D. M. , Pervaiz S. , Peter M. E. , Piacentini M. , Pinton P. , Prehn JHM , Puthalakath H. , Rabinovich G. A. , Rehm M. , Rizzuto R. , Rodrigues CMP , Rubinsztein D. C. , Rudel T. , Ryan K. M. , Sayan E. , Scorrano L. , Shao F. , Shi Y. , Silke J. , Simon H. U. , Sistigu A. , Stockwell B. R. , Strasser A. , Szabadkai G. , Tait SWG , Tang D. , Tavernarakis N. , Thorburn A. , Tsujimoto Y. , Turk B. , Vanden Berghe T. , Vandenabeele P. , Vander Heiden M. G. , Villunger A. , Virgin H. W. , Vousden K. H. , Vucic D. , Wagner E. F. , Walczak H. , Wallach D. , Wang Y. , Wells J. A. , Wood W. , Yuan J. , Zakeri Z. , Zhivotovsky B. , Zitvogel L. , Melino G. , Kroemer G. (англ.) // Cell Death And Differentiation. — 2018. — March ( vol. 25 , no. 3 ). — P. 486—541 . — doi : . — . [ ]

[mizushima_2011_ARCDB_review-5] Mizushima N. , Yoshimori T. , Ohsumi Y. (англ.) // Annual Review Of Cell And Developmental Biology. — 2011. — Vol. 27 . — P. 107—132 . — doi : . — . [ ]

[klionsky_2007_review-6] Xie Z. , Klionsky D. J. (англ.) // Nature Cell Biology. — 2007. — October ( vol. 9 , no. 10 ). — P. 1102—1109 . — doi : . — . [ ]

[Rev1-7] Dixon S. J. , Stockwell B. R. (англ.) // Nature chemical biology. — 2014. — Vol. 10, no. 1 . — P. 9—17. — doi : . — . [ ]

[8] Wiens M. (нем.) // Zeitschrift f�r Gerontologie und Geriatrie. — 2004. — Juni ( Bd. 37 , Nr. 3 ). — ISSN . — doi : . [ ]

[9] Jane B. Reece, Lisa A. Urry, Michael L. Cain, Steven A. Wasserman, Peter V. Minorsky, Robert B. Jackson. Campbell Biology. — Pearson, 2014. — С. 228. — ISBN 978-0-321-77565-8 .

[Doe-10] Doe C. Q. , Goodman C. S. (англ.) // Developmental Biology. — 1985. — September ( vol. 111 , no. 1 ). — P. 193—205 . — . [ ]

[Giebultowicz-11] Giebultowicz Jadwiga M. , Truman James W. (англ.) // The Journal of Comparative Neurology. — 1984. — 10 June ( vol. 226 , no. 1 ). — P. 87—95 . — ISSN . — doi : . [ ]

[12] Vernooy S. Y. , Copeland J. , Ghaboosi N. , Griffin E. E. , Yoo S. J. , Hay B. A. (англ.) // The Journal Of Cell Biology. — 2000. — 24 July ( vol. 150 , no. 2 ). — P. 69—76 . — . [ ]

[13] Levraud J. P. , Adam M. , Luciani M. F. , de Chastellier C. , Blanton R. L. , Golstein P. (англ.) // The Journal Of Cell Biology. — 2003. — 31 March ( vol. 160 , no. 7 ). — P. 1105—1114 . — doi : . — . [ ]

[14] Roisin-Bouffay C. , Luciani M. F. , Klein G. , Levraud J. P. , Adam M. , Golstein P. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2004. — 19 March ( vol. 279 , no. 12 ). — P. 11489—11494 . — doi : . — . [ ]

[15] Ярилин А. А. Апоптоз и его роль в целостном организме // Глаукома. — 2003. — Вып. 2 . — С. 46—54 .

[16] Thomas S. G. , Franklin-Tong V. E. (англ.) // Nature. — 2004. — 20 May ( vol. 429 , no. 6989 ). — P. 305—309 . — doi : . — . [ ]

[insect-17] Lockshin Richard A. , Williams Carroll M. (англ.) // Journal of Insect Physiology. — 1964. — August ( vol. 10 , no. 4 ). — P. 643—649 . — ISSN . — doi : . [ ]

[pmid3262202-18] Vaux D. L. , Cory S. , Adams J. M. (англ.) // Nature. — 1988. — 29 September ( vol. 335 , no. 6189 ). — P. 440—442 . — doi : . — . [ ]

[19] . The Nobel Foundation (2002). Дата обращения: 21 июня 2009. 26 декабря 2018 года.

[nobelprize-20] . The Nobel Foundation (3 октября 2016). Дата обращения: 3 октября 2016. 26 декабря 2018 года.