Interested Article - Интерферон

delana
  • 2020-01-25
  • 1

Интерфероны (сокр. IFN ) — общее название ряда белков со сходными свойствами, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса , на некоторые бактериальные вещества и на низкомолекулярные химические соединения . Интерфероны индуцируют либо активируют определённые клеточные белки, блокирующие репликацию вируса . По большей части противовирусный эффект интерферонов обусловлен индукцией более чем 300 стимулируемых ими генов, которые ответственны за различные противовирусные функции . «Определяемый в качестве интерферона фактор должен быть белковой природы, обладать антивирусной активностью по отношению к разным вирусам, по крайней мере, в гомологичных клетках , опосредованной клеточными метаболическими процессами, включающими синтез РНК и белка» .

История

В 1957 году сотрудники (англ.) ( вирусологи англичанин (англ.) ( и швейцарец (англ.) ( случайно во время опытов открыли интерферон. Исследователи столкнулись с непонятным явлением: мыши, которых заражали определёнными вирусами, не заболевали. Поиски причин этого явления показали, что мыши, не поддавшиеся заражению вирусами, в момент заражения уже болели другой вирусной инфекцией. Таким образом выяснилось, что в организме мышей один из вирусов препятствует размножению другого. Это явление антагонизма вирусов назвали интерференцией ( англ. помеха, препятствие), данное явление встречается при введении в организм двух вирусов одновременно или с интервалом не более 24 часов.

После того, как интерфероны были обнаружены, их клинические испытания на людях были разочаровывающими вплоть до 1970-х годов, пока не научились очищать человеческий интерферон, после чего в больших дозировках он начал показывать эффективность против некоторых болезней . На протяжении многих лет основным поставщиком человеческого интерферона по всему миру являлась исследовательская лаборатория в Финляндии, производившая лейкоцитарный интерферон, преимущественно интерферон-альфа, с помощью лейкоцитов крови через их стимуляцию вирусом Сендаи . Затем компания (англ.) ( научилась получать большое количество этого интерферона из лимфобластов , которые выращивались в суспензии уже в промышленных масштабах .

В 1980-х годах произошёл прорыв в производстве интерферона, компании Biogen в Швейцарии и Genentech в США научились производить рекомбинантный интерферон с помощью кишечной палочки , склонировав в неё ген интерферона, что позволяло увеличить объём выработки и производить интерфероны любого типа, а себестоимость производства должна была сократиться примерно в 100 раз. По состоянию на 2016 год среди рекомбинантных человеческих интерферонов были обнаружены по меньшей мере дюжина подвидов интерферона-альфа, один интерферон-бета и один интерферон-гамма .

Классификация

Интерфероны человека подразделяют на группы в зависимости от типа клеток, в которых они образуются: α, β и γ. α-интерфероны включают несколько видов белков с молекулярной массой около 20 кДа . Особое значение имеют интерфероны альфа-2b (для лечения тяжёлых вирусных заболеваний, в частности гепатитов) и бета-1a (применяются для лечения рассеянного склероза ).

Существует классификация эндогенных интерферонов по типам, основанная на наличии специфических клеточных мембранных рецепторов :

  • I тип — ИФН-α, ИФН-β, ИФН-κ, ИФН-ε, ИФН-ω;
  • II тип — ИФН-γ;
  • III тип — ИФН-λ1, ИФН-λ2 и ИФН-λ3.

Интерферон гамма-1b применяется в США для лечения en и остеопетроза .

Пегилированные интерфероны представляют собой белки, химически связанные с полиэтиленгликолем (ПЭГ, англ. PEG ).

  • Человеческий интерферон-α
    Человеческий интерферон-α
  • Человеческий интерферон-β
    Человеческий интерферон-β
  • Человеческий интерферон-γ
    Человеческий интерферон-γ

Препараты интерферона выпускаются различных формах — в порошках, растворах, каплях и др.

Механизм действия

Наиболее изученным свойством интерферона является его способность препятствовать размножению вирусов . Он образуется в клетках млекопитающих и птиц в ответ на вирусную инфекцию .

При заражении клетки вирус начинает размножаться. Клетка-хозяин одновременно с этим начинает продукцию интерферона, который выходит из клетки и вступает в контакт с соседними клетками. Хотя интерферон не обладает прямым противовирусным действием, он способен вызывать такие изменения в клетках, которые препятствуют размножению вируса , формированию вирусных частиц и дальнейшему его распространению. Интерферон действует в нескольких направлениях. Во-первых, он оказывает влияние на клетки, соседние с инфицированной, запуская в них цепь событий, приводящих к подавлению синтеза вирусных белков и в некоторых случаях сборки и выхода вирусных частиц (путём активации ). В ответ на воздействие интерферона клетки вырабатывают большое количество протеинкиназы R . Этот фермент фосфорилирует фактор инициации трансляции eIF-2, фосфорилированный eIF-2 формирует неактивный комплекс с другим фактором, eIF-2B. В результате уровень белкового синтеза в клетке снижается. После протеинкиназы R активируется синтез рибонуклеазы L , которая расщепляет клеточные РНК и ещё больше снижает уровень белкового синтеза. В целом, интерферон-зависимое подавление трансляции является губительным как для вируса, так и для клетки-хозяина. Помимо влияния на трансляцию, интерфероны способны активировать сотни других генов (они известны как гены, стимулируемые интерфероном), играющих роль в защите клетки от вирусов . Кроме того, интерферон лимитирует распространение вирусных частиц путём активации белка p53 , что ведёт к апоптотической смерти инфицированной клетки .

Вторым направлением действия интерферонов является стимуляция иммунной системы для борьбы с вирусами. Интерферон повышает синтез молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов и активирует иммунопротеасому . Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости I класса обеспечивает эффективную презентацию вирусных пептидов цитотоксическим Т-лимфоцитам и натуральным киллерам , а иммунопротеасома осуществляет процессинг вирусных пептидов, предшествующий презентации. Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости II класса обеспечивает презентацию вирусных антигенов Т-хелперам . Т-хелперы, в свою очередь, выделяют цитокины , которые координируют активность других клеток иммунной системы. Некоторые виды интерферонов, например интерферон-γ, могут прямо стимулировать клетки иммунной системы, такие как макрофаги и натуральные киллеры .

Образование интерферона могут стимулировать не только интактные вирусы , но и различные другие агенты, например некоторые инактивированные вирусы, двухцепочечные РНК , синтетические двухцепочечные олиго нуклеотиды и бактериальные эндотоксины.

Человеческий лейкоцитарный интерферон во флаконах

Биологическая активность интерферона очень высока. У мышиного интерферона она составляет 2⋅10 9 ед./мг, а одна единица снижает образование вирусов примерно на 50 %. Это означает, что достаточно одной молекулы интерферона, чтобы сделать клетку резистентной к вирусной инфекции . Показано, что молекулы интерферона должны оказывать действие на клетку в течение минимум четырёх часов, для того, чтобы в клетке начались процессы борьбы с вирусом, таким образом, многие специалисты не считают эффективным интраназальное применение интерферона для профилактики ОРВИ . Тем не менее, последние исследования на мышах показывают, что интерферон, применённый на слизистую оболочку, может действовать в качестве иммунологического адъюванта против вируса гриппа, усиливая специфический ответ иммунной системы . В США проводятся клинические испытания вакцины против гриппа, которая использует интерферон в качестве адъюванта .

Интерферон вызывает и целый ряд других биологических эффектов, в том числе подавляет размножение клеток.

Лечение и профилактика интерферонами

В медицине интерфероны применяются для предотвращения и лечения вирусных инфекций. При этом лечение имеет ограничения и сопряжено со значительными побочными эффектами, которые включают развитие похожих на грипп симптомов: лихорадки, боли в мышцах и головной боли. Фактически схожие симптомы возникают и при выработке эндогенного интерферона самим организмом в ответ на вирусную инфекцию. Терапевтическое лечение интерфероном также приводит к лейкопении и тромбоцитопении , а воздействие на центральную нервную систему вызывает депрессию . При этом препараты с любыми интерферонами альфа обычно имеют предостережения о том, что могут вызывать или усугублять фатальные или угрожающие жизни психоневрологические, аутоиммунные, ишемические или инфекционные расстройства .

Способы доставки в организм

Интерферон альфа обычно вводится внутримышечно в суточной дозировке от 3⋅10 6 до 8⋅10 7 МЕ , что позволяет добиться концентрации интерферона в крови порядка 50—500 МЕ на мл . Интерферон бета вводится внутривенно, поскольку после внутримышечного введения он почти не обнаруживается в крови. При лечении рака могут применяться местные инъекции прямо в опухоль . Пероральное же употребление интерферонов является неэффективным , их длинные аминокислотные последовательности чувствительны к расщеплению протеазами пищеварительного тракта . При интраназальном — интерфероны быстро вымываются со слизью . Другие способы доставки в организм интерферона хотя и показали некоторые результаты, но не смогли достичь успеха в клинической практике .

Спреи и капли в нос

Слизистая оболочка носа способна всасывать различные эндогенные гормоны, в том числе и интерфероны . Однако экспериментальные исследования показали, что назальное введение интерферона дозами порядка 10 6 МЕ каждые 4 часа не оказывает профилактического эффекта. Тем не менее, существуют данные, что введение больших доз (порядка 10 8 МЕ) может обеспечить защиту против риновирусной инфекции, что может быть обусловлено быстрым удалением интерферона вместе со слизью . Исследования назального спрея с рекомбинантным интерфероном альфа-2b показывают, что в лечении он неэффективен, токсичен и повышает шансы на возникновение вторичной инфекции .

За время работы (англ.) ( с 1946 по 1989 года не было обнаружено каких-либо эффективных средств против простуды . И интерферон альфа, и интерферон бета при применении интраназально перед возникновением вирусного заболевания показывали себя эффективными в профилактике риновирусной, коронавирусной, респираторно-синцитиальной инфекций и гриппа, однако наличие местных побочных эффектов и тот факт, что наиболее эффективен интерферон оказался при профилактике, привело к тому, что интерферон не нашёл применения для лечения данных инфекций . Нет каких-либо доказательств терапевтической ценности интерферона при обычных респираторных вирусных инфекциях . В то же время согласно систематическому обзору 2021 года интерферон альфа может оказаться многообещающим средством против COVID-19 по части длительности госпитализации и снижения вирусовыделения, однако исследований пока мало .

Закапывание в глаза

Небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 1980-х годов показало, что закапывание рекомбинантного интерферона альфа-2b в глаза приводит к выделению интерферона в носу со слизью в обнаруживаемых количествах в течение последующих 8 часов. При этом с повышением дозировки из значимых побочных эффектов отмечался поверхностный точечный кератит . Подобный способ доставки интерферона в нос оказался менее токсичным по сравнению с назальным способом, однако в исследовании не определялось, является ли уровень интерферона в носовых ходах достаточным для лечебного или профилактического использования .

Ректальные суппозитории

В одном из исследований на крысах 1980-х годов было показано, что сам по себе интерферон альфа из состава суппозиториев не всасывается в кишечнике, но небольшого уровня всасывания удалось добиться, используя урсодезоксихолат натрия. Однако уровень всасывания был слишком мал для лечения гепатита, при котором интерферон обычно применяется .

Интерферон-содержащие препараты

Разработка методов получения лейкоцитарного и рекомбинантного интерферона в препаративных количествах, а также высокоэффективных методов их очистки открыла возможность применения этих препаратов в лечении вирусных гепатитов B и C и некоторых видов неопластических заболеваний (исключительно в инъекционной форме). Получение рекомомбинантного интерферона дало возможность для его широкого применения.

Интерфероны получают следующими способами [ неавторитетный источник ] :

  • лейкоцитарные — из донорской крови человека и животных после воздействия на неё вирусами;
  • лимфобластоидные — из культуры лимфобластных клеток , которые обрабатывают веществами, стимулирующими иммунный ответ;
  • рекомбинантные — методом генетической рекомбинации (молекулярной биотехнологии), из культуры клеток бактерий или грибов, в которые специально внедрили участок человеческого гена.

В настоящее время в России выпускаются коммерческие препараты: человеческий лейкоцитарный, лимфобластный «Велферон» (Wellferon), фибробластный (Ферон); интерферон и интерфероны, полученные генно-инженерными методами: рекомбинантные альфа- (Лаферобион, Роферон, Реальдирон, и другие), бета- и гамма-интерферон (Ингарон).

В отдельных странах постсоветского пространства выпускаются интерферон-содержащие безрецептурные средства в виде капель , мазей, свечей, геля (например, Виферон, Гриппферон, Генферон, вариант Лаферобиона и т.п.), позиционируемые производителями для применения при различных заболеваниях, в частности, ОРВИ и гриппе. При этом по данным ВОЗ , не существует ни качественных клинических исследований эффективности, ни систематизированных наблюдений местного применения интерферонов для лечения гриппа .

Также в России есть путаница с коммерческими названиями: не все препараты с корнем -ферон- в названии содержат какой-либо интерферон. К примеру, гомеопатическое средство «Анаферон» вообще не содержит действующего вещества , как и «Эргоферон» .

Отличительной особенностью рекомбинантных интерферонов является то, что они получены вне организма человека (продуцируются бактерией E. coli , в ДНК которой встроен ген человеческого интерферона). Это значительно удешевляет производство, плюс сводит к нулю вероятность передачи какой-либо инфекции от донора.

Индукторы интерферона

Индукторы интерферона — это вещества природного или синтетического происхождения, стимулирующие в организме человека продуцирование или высвобождение собственных интерферонов . В ранних доклинических исследованиях в 1970-х годах индукторы не показали явного противовирусного эффекта, но у многих из них была выявлена высокая токсичность; они не применяются в медицинской практике развитых стран . Эти вещества напрямую воздействуют на сложные сигнальные системы организма, что может приводить к тяжёлым побочным эффектам .

Индукторы интерферонов природного происхождения делятся на двухцепочечные РНК (dsRNA, выделяемые из дрожжей и бактериофагов) и на полифенолы, выделяемые из растений. Синтетические индукторы представлены ароматическими углеводородами и полинуклеотидами .

За пределами стран бывшего СССР индукторы интерферонов (в том числе в странах Западной Европы и Северной Америки) в качестве лекарственных средств не зарегистрированы, а их клиническая эффективность не доказана ни в одном крупном международном исследовании.

Побочные эффекты

Большое значение имеют психопатологические нарушения, в том числе депрессия , вызванная интерфероном [ каким? ] . До недавнего времени преобладало мнение, что наличие депрессии (в том числе в анамнезе ) служит противопоказанием к назначению интерферонов; в случае развития депрессии при применении интерферона, лечение рекомендовалось незамедлительно прекратить, в первую очередь из-за высокого суицидального риска таких состояний. Однако исследования последних лет выявили несомненный терапевтический эффект антидепрессантов для коррекции аффективных нарушений у больных гепатитом C , получающих интерферон .

См. также

Примечания

  1. , 2. Выработка интерферона, p. 6—7.
  2. // Казахстан. Национальная энциклопедия . — Алматы: Қазақ энциклопедиясы , 2005. — Т. II. — ISBN 9965-9746-3-2 . (CC BY-SA 3.0)
  3. ↑ , 1. Введение, p. 5—6.
  4. Ellen F. Foxman, James A. Storer, Megan E. Fitzgerald, Bethany R. Wasik, Lin Hou. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2015. — 20 January ( vol. 112 , iss. 3 ). — P. 827–832 . — . 4 июля 2021 года.
  5. Stewart W.E./In: The interferon system.-Springer-Verlag/Wein- New-York.-1979.
  6. , Interferons, с. 310.
  7. ↑ , Interferons, Commercial Production of Interferons, с. 310—311.
  8. Вавиленкова, Ю. А. // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. — 2012. — Т. 11, вып. 2. — ISSN .
  9. Todd, P. A. Interferon gamma-1b : A review of its pharmacology and therapeutic potential in chronic granulomatous disease : [ англ. ] / P. A. Todd, K. L. Goa // Drugs : j. — 1992. — Vol. 43, no. 1. — P. 111–22. — doi : . — PMID .
  10. Key, L. L. Recombinant human interferon gamma therapy for osteopetrosis : [ англ. ] / L. L. Key, W. L. Ries, R. M. Rodriguiz … [ et al. ] // J. Pediatr.. — 1992. — Vol. 121, no. 1 (July). — P. 119–24. — doi : . — PMID .
  11. Fensterl, V; Sen G. C. Interferons and viral infections (неопр.) // Biofactors. — 2009. — Т. 35 , № 1 . — С. 14—20 . — doi : . — .
  12. de Veer, MJ; Holko M., Frevel M., Walker E., Der S., Paranjape J. M., Silverman R. H., Williams B. R. Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays (англ.) // Journal of leukocyte biology : journal. — 2001. — Vol. 69 , no. 6 . — P. 912—920 . — .
  13. Takaoka A., Hayakawa S., Yanai H., et al. (англ.) // Nature : journal. — 2003. — Vol. 424 , no. 6948 . — P. 516—523 . — doi : . — . 18 февраля 2012 года.
  14. Moiseeva O., Mallette F. A., Mukhopadhyay U. K., Moores A., Ferbeyre G. DNA Damage Signaling and p53-dependent Senescence after Prolonged β-Interferon Stimulation (англ.) // Molecular Biology of the Cell : journal. — 2006. — Vol. 17 , no. 4 . — P. 1583—1592 . — doi : . — . — PMC .
  15. Joseph M. Cummins, DVM, PhD and Chad G. Thompson, B. A. (англ.) : journal. — Amarillo Biosciences. 5 февраля 2018 года.
  16. Bracci L. , Canini I. , Puzelli S. , Sestili P. , Venditti M. , Spada M. , Donatelli I. , Belardelli F. , Proietti E. (англ.) // Vaccine. — 2005. — Vol. 23, no. 23 . — P. 2994—3004. — doi : . — . [ ]
  17. . ClinicalTrials.gov. Дата обращения: 14 июля 2010. 18 февраля 2012 года.
  18. , Introduction, p. 2—3.
  19. , Interferons and IFN-inducers available commercially, p. 3—5.
  20. ↑ , Interferons, Pharmacology, с. 311—312.
  21. Scott J. Bergman, McKenzie C. Ferguson, Cathy Santanello. (англ.) // Infectious Disease Clinics of North America. — 2011. — December ( vol. 25 , iss. 4 ). — P. 819–834 . — ISSN . — doi : . — . 5 марта 2019 года.
  22. Bobbe L. Ferraiolo, Marjorie A. Mohler, Carol A. Gloff. (англ.) . — Springer Science & Business Media, 1992. — P. 136. — 306 p. — ISBN 978-0-306-44151-6 . 26 января 2021 года.
  23. null Jitendra, P. K. Sharma, Sumedha Bansal, Arunabha Banik. (англ.) // Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. — 2011. — July ( vol. 73 , iss. 4 ). — P. 367–375 . — ISSN . — doi : . — . 25 июля 2021 года.
  24. ↑ , 6.3.1. Вирусные инфекции верхних дыхательных путей, p. 16—17.
  25. F G Hayden, D L Kaiser, J K Albrecht. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1988-2. — Т. 32 , вып. 2 . — С. 224—230 . — ISSN . 11 апреля 2022 года.
  26. N. J. Snell. (англ.) // The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 2001. — March ( vol. 47 , iss. 3 ). — P. 251–259 . — ISSN . — doi : . — . 25 августа 2021 года.
  27. , Conclusion, p. 18.
  28. Ailar Nakhlband, Ali Fakhari, Hosein Azizi. (англ.) // Journal of Medical Virology. — 2021. — Vol. 93 , iss. 9 . — P. 5277–5284 . — ISSN . — doi : . 25 августа 2021 года.
  29. R. B. Turner, F. J. Durcan, J. K. Albrecht, A. S. Crandall. (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1989. — March ( vol. 33 , iss. 3 ). — P. 396–397 . — ISSN . — doi : . — . 13 декабря 2019 года.
  30. Velio Bocci, Antonella Naldini, Fausto Corradeschi, Enzo Lencioni. (англ.) // International Journal of Pharmaceutics. — 1985. — 1 April ( vol. 24 , iss. 1 ). — P. 109–114 . — ISSN . — doi : . 13 декабря 2019 года.
  31. . Дата обращения: 24 августа 2022. 24 августа 2022 года.
  32. Дата обращения: 24 августа 2022. 24 августа 2022 года.
  33. Противогриппозные химиопрепараты // . — Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. — 464 с. — ISBN 5-86064-115-X . 3 мая 2015 года.
  34. 1.8. Other products // : Review of Evidence : [ англ. ] : [ 10 мая 2012 ]. — Revised February 2010. — Geneva : World Health Organisation, 2010. — P. 21. — 61 p. : «There are no published clinical randomized controlled trials or observational studies of current intranasal interferon preparations for the treatment of influenza»
  35. Алексеев, Михаил . Медпортал (23 ноября 2010). Дата обращения: 1 августа 2019. 25 января 2011 года.
  36. Панчин, Александр . Чердак (13 апреля 2018). Дата обращения: 1 августа 2019. 1 августа 2019 года.
  37. от 9 ноября 2017 на Wayback Machine / MeSH: "Interferon Inducers. Agents that promote the production and release of interferons. They include mitogens, lipopolysaccharides, and the synthetic polymers Poly A-U and Poly I-C. "
  38. ↑ Галина Галковская (2014-09-15). . Газета Аптека #957 (36) . ООО «МОРИОН». из оригинала 16 апреля 2015 . Дата обращения: 10 апреля 2015 . "популярных на просторах стран СНГ индукторов интерферона, то в западных странах они или их аналоги не применялись в качестве препаратов. Соответственно, информации об эффективности и профиле безопасности этих субстанций быть не может. "
  39. . Дата обращения: 3 октября 2017. 24 ноября 2017 года.
  40. . Дата обращения: 5 августа 2015. 6 февраля 2016 года.
  41. . Медицина Алтая. 18 февраля 2012 года.

Литература

  • Большая российская энциклопедия : [в 35 т.] / гл. ред. Ю. С. Осипов . — М. : Большая российская энциклопедия, 2004—2017.
  • : Доклад научной группы ВОЗ : Этот доклад отражает согласованные взгляды международной группы экспертов и не обязательно представляет решения или официальную политику ВОЗ : [ рус. ] / Научная группа ВОЗ по лечению интерфероном. Женева, 1–2 мая 1982 г ; Пер. с англ. С. М. Рачкова; отв. за ред. Л. В. Дудова. — Женева : Всемирная Организация Здравоохранения ; М. : Медицина, 1984. — 32 p. — (Серия технических докладов ; № 767).
  • David O. White, Frank J. Fenner. : [ англ. ] . — Elsevier, 2016. — 664 p. — ISBN 9781483220574 .
  • McKenzie Ferguson, Scott Bergman, Cathy Santanello. : [ англ. ] // Pharmacy Faculty Research, Scholarship, and Creative Activity. — 2011. — 1 November.

Ссылки

  • на YouTube — Школа Доктора Комаровского. — Телеканал Интер (Inter TV channel). — 2013 (3 февраля)
Источник —

delana
  • 2020-01-25
  • 1
  • Tags:
Интерфероны
Молекулярная структура интерферона-α
Молекулярная структура интерферона-α
Идентификаторы
Символ Интерфероны
Pfam
Доступные структуры белков
Pfam
PDB ; ;

Same as Интерферон

The title for the last searches