Лоперамид (4-(4-Хлорфенил)-4-окси-N,N-диметил-α,α-дифенил-1-пиперидин-бутанамида гидрохлорид) — производное пиперидина , является опиоидным препаратом, применяющимся для лечения диареи, вызванной гастроэнтеритом и воспалительными заболеваниями кишечника. Был разработан в компании в 1969 году. Входит в Примерный перечень основных лекарственных средств , составленный ВОЗ .

История

Лоперамида гидрохлорид впервые был синтезирован из компании в городе Берсе ( Бельгия ), после предыдущих открытий дифеноксилата гидрохлорида ( 1956 ) и фентанил цитрата ( 1960 ).

Первое клиническое описание лоперамида было опубликовано в 1973 году в «Журнале медицинской химии», одним из авторов был создатель препарата.

Клинические плацебо -контролируемые испытания лоперамида были запущены в декабре 1972 года и продолжались до февраля 1974 . Результаты исследования были опубликованы в 1977 году в журнале «Gut», издании Британского общества гастроэнтерологии.

Препарат был запатентован в США в 1973 году.

В 1973 компания Janssen начала продвигать лоперамид под брендом Имодиум.

В декабре 1976 Имодиум получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США ().

В 1980-х Имодиум стал самым продаваемым рецептурным препаратом против диареи в США.

В марте 1988 года компания McNeil Pharmaceuticals начала продавать лоперамид как безрецептурный препарат под торговым названием Имодиум A-D.

В 1980-х также появился лоперамид в форме капель (Имодиум капли) и сиропа. Изначально, препарат предназначался для детей, но компания Johnson&Johnson изъяла препарат с рынка в 1990, после того как в Пакистане Всемирной организацией здравоохранения было зарегистрировано 18 случаев паралитической непроходимости кишечника (паралитического илеуса), 6 случаев оказались смертельными. В последующие годы (1990—1991) продукты, содержащие лоперамид, были противопоказаны для приёма детьми в целом ряде стран (дети от 2 до 5 лет).

В конце 1980-х, до окончания срока действия патента США 30 января 1990, компания McNeil начала разработку препарата Имодиум Advanced с содержанием лоперамида и симетикона для лечения диареи и вздутия кишечника. В марте 1997 года компания запатентовала эту формулу. В июне 1997 препарат получил одобрение FDA под названием Imodium Multi-Symptom Relief (Имодиум для облегчения множественных симптомов) в форме жевательных таблеток.

В ноябре 1993 был выпущен лоперамид в форме таблеток для рассасывания, разработанных по технологии Zydis . Имодиум в форме таблеток, диспергируемых в полости рта (Imodium® Instant Melts) является на данный момент единственным препаратом с содержанием лоперамида в форме таблеток для рассасывания.

В России «Имодиум» в 2010 году вошёл в список ЖНВЛП , в 2015 году быстрорастворимый лоперамид («Имодиум» лиофилизированные таблетки) был исключён из списка ЖНВЛП .

В 2013 году лоперамид в форме таблеток 2 мг был внесён в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ .

Фармакологическое действие

По химической структуре лоперамид близок к производным , имеет элементы сходства с анальгетиками фентанилом и пиритрамидом , но выраженного анальгезирующего влияния не оказывает. Вместе с тем он активно замедляет перистальтику кишечника , что является одной из характерных особенностей опиатов . В условиях эксперимента лоперамид связывается с опиатными рецепторами .

Повышает тонус анального сфинктера , способствует удержанию каловых масс и урежению позывов к дефекации . Действие развивается быстро и продолжается 4-6 ч .

Кроме того, лоперамид тормозит секрецию жидкости и электролитов, индуцируемую различными стимуляторами. Данный эффект был продемонстрирован у человека и животных in vivo и in vitro. В разных исследованиях у здоровых добровольцев показано, что лоперамид уменьшает кишечную секрецию воды и электролитов, стимулируемую простагландином E2 (PGE2), агонистом 3’-5’-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). В исследованиях in vitro установлено, что лоперамид ингибировал секрецию иона хлорида, оказывая прямое действие на эпителиальные клетки толстой кишки человека, не связываясь с опиоидными рецепторами. Предположительный механизм этого действия состоит в ингибировании транспорта иона калия через базолатеральную область мембраны. ^{[ источник не указан 3278 дней ]}

Фармакокинетика

Абсорбция — 40 %. — 5 ч после приёма раствора и 2,5 ч — после приёма капсул. Связь с белками плазмы (преимущественно с альбуминами ) — 97 %. Не проникает через гемато-энцефалический барьер . Подвергается интенсивному метаболизму в процессе окислительного N-деметилирования при «первом» прохождении через печень . Практически полностью метаболизируется печенью путём конъюгации . Период полувыведения — 9-14 ч (в среднем 10,8 ч). Выводится преимущественно с желчью , незначительная часть выводится почками (в виде конъюгированных метаболитов).

Применение

Симптоматическое лечение острой и хронической диареи, обусловленной изменением режима питания и качественного состава пищи, нарушением метаболизма и всасывания, а также аллергического, эмоционального, лекарственного, лучевого генеза ; при диарее инфекционного генеза — в качестве вспомогательного средства; (с целью уменьшения частоты и объёма стула, а также для придания плотности его консистенции).

Лоперамид часто сравнивают с . Последние исследования предполагают, что лоперамид более эффективен и оказывает меньше побочных эффектов, влияющих на нервную систему.

Противопоказания

Гиперчувствительность , кишечная непроходимость , , острый язвенный колит , псевдомембранозный колит , вызванный приёмом антибиотиков широкого спектра действия; другие состояния, при которых недопустимо угнетение кишечной перистальтики; острая дизентерия (особенно с наличием крови в стуле и сопровождающаяся повышенной температурой тела); детский возраст (до 2 лет или до 6 лет ).

Ограничения к применению

Тяжёлые нарушения функции печени и детский возраст от 2 до 12 лет (возможно только при наличии врачебного контроля).

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует применять при беременности (особенно в I триместре) и кормлении грудью (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных и кормящих женщин не проведено).

Побочные действия

Неблагоприятные эффекты, отмеченные во время клинических исследований лоперамида гидрохлорида, трудноотличимы от симптомов, связанных с синдромом диареи; обычно эти эффекты были слабо выраженными и проходили самостоятельно; в большинстве случаев они наблюдались при лечении хронической диареи. Эти побочные эффекты включали следующие: реакции гиперчувствительности, в том числе кожную сыпь , крапивницу , крайне редко — анафилактический шок и , включая токсический эпидермальный (в большинстве случаев пациенты принимали другие лекарственные средства, которые могли вызывать неблагоприятные реакции или содействовать их возникновению), абдоминальную боль , вздутие живота или желудочный дискомфорт, тошноту, рвоту, запор, утомляемость, сонливость, головокружение, сухость во рту.
В постмаркетинговых исследованиях имелись редкие сообщения о случаях паралитического илеуса . Большинство этих сообщений регистрировалось при острой дизентерии, передозировке, у детей младше 2 лет.

При приёме антидиарейного препарата лоперамид в высоких дозах, при злоупотреблении или использовании препарата не по показаниям возникали серьёзные нарушения сердечного ритма, указано в сообщении FDA.

Наиболее часто выявляются удлинение интервала QT, желудочковые аритмии, обмороки и остановка сердца.

FDA продолжает оценивать проблему безопасности лоперамида, после чего определит необходимость дополнительных мер .

Взаимодействие

Одновременное применение лоперамида с опиоидными анальгетиками может повышать риск тяжёлого запора .

Возникновение серьёзных кардиологических проблем является следствием межлекарственного взаимодействия. В частности, побочные эффекты описаны при одновременном приёме лоперамида с ингибиторами Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин), антибиотиками (кларитромицин, эритромицин), противогрибковыми препаратами (итраконазол, кетоконазол) и антиретровирусными препаратами (ритонавир).

При применении препаратов, обладающих сходным фармакологическим действием, происходит взаимное усиление эффекта.

Передозировка

Симптомы: угнетение центральной нервной системы (ступор, нарушение координации движений, сонливость, миоз , мышечный , угнетение дыхания), кишечная непроходимость.

Лечение

Применение (при необходимости) антидота — налоксона . Учитывая, что продолжительность действия лоперамида больше, чем у налоксона, возможно повторное введение антагониста. Необходимо длительное и тщательное наблюдение за больным (по крайней мере в течение 1 суток) и проведение симптоматической терапии, промывание желудка , назначение активированного угля , ИВЛ.

Способ применения и дозы

Внутрь. Режим дозирования зависит от показаний. Взрослым, при острой диарее: начальная доза 4 мг, затем по 2 мг после каждого бесформенного стула, максимальная суточная доза — 16 мг; при хронической диарее по 4 мг/сут. При нормализации консистенции кала или отсутствии стула более 12 ч лечение следует прекратить.

Детям 2-12 лет — только при наличии врачебного контроля - в зависимости от возраста и массы тела.

Меры предосторожности

При хронической диарее приём лоперамида возможен только по назначению врача.

Если в течение 48 часов при острой диарее не наблюдается клинического улучшения или развивается запор, вздутие живота, частичная кишечная непроходимость, приём лоперамида следует прекратить.

Следует с осторожностью применять лоперамид у детей младшего возраста ввиду большей чувствительности к опиатоподобным эффектам лоперамида — действию на центральную нервную систему. Во время лечения диареи (особенно у детей) необходимо восполнять потерю жидкости и электролитов. Дегидратация может способствовать изменению реакции на лоперамид.

С осторожностью применять пациентам пожилого возраста (возможна маскировка симптомов обезвоживания и реакции на лоперамид). У пациентов с дисфункцией печени необходим тщательный контроль за признаками токсического поражения центральной нервной системы (замедляется метаболизм лоперамида).

У пациентов с диареей путешественников снижение перистальтики кишечника, вызываемое лоперамидом, может привести к длительному повышению температуры из-за замедления выведения микроорганизмов ( Shigella , Salmonella , некоторые штаммы Escherichia coli и др.) и их проникновения в слизистую оболочку кишечника.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с техникой.

Этот препарат действует на мускулатуру кишечника и замедляет продвижение кишечного содержимого. Однако у грудных младенцев лоперамид может вызывать паралич кишечной мускулатуры. В результате может наступить смерть (в 1990 году было зафиксировано 18 случаев паралича и 6 смертей, после чего производитель отозвал лоперамид в каплях, предназначенный для детей). В некоторых странах, например, в Великобритании, возрастной предел равен 4 годам, а в Австралии лоперамид противопоказан для детей моложе 12 лет.

Физические свойства

Лоперамида гидрохлорид — порошок от белого до желтоватого цвета, горьковатого вкуса. Хорошо растворим в метаноле , изопропиловом спирте , хлороформе , слабо растворим в воде. Молекулярная масса 513,51.

Форма выпуска

Формы выпуска: капсулы или таблетки по 2 мг (0,002 г) в упаковке по 10 штук; 0,002 % раствор лоперамида во флаконах по 100 мл (0,02 мг в 1 мл). Продажа лоперамида в виде раствора запрещена в России.

Компанией Johnson & Johnson выпускаются таблетки Имодиум в форме таблетки, растворимой в полости рта — Zydis , растворяющейся во рту в течение 3 секунд.

Примечания