Interested Article - Oct-4

Oct-4 (аббревиатура от англ. Octamer-4 ) — это транскрипционный фактор , содержащий гомеобокс , из семейства . Данный белок участвует в самообновлении недифференцированных эмбриональных стволовых клеток. Широко используется как маркёр для недифференцированных клеток. Экспрессия Oct-4 очень тонко регулируется, так как повышение или понижение может приводить к дифференцировке клеток.

Экспрессия и функции

Транскрипционный фактор Oct-4 проявляет активность ещё в ооците и остается активным до момента имплантации. Экспрессия Oct-4 связана с фенотипом недифференцированных клеток и опухолями. Нокдаун гена Oct-4 вызывает дифференцировку и доказывает роль данного фактора в самообновлении эмбриональных стволовых клеток человека. Oct-4 образует гетеродимер с белком , эти два белка вместе связываются с ДНК.

Мышиные эмбрионы, дефицитные по гену Oct-4, имеют низкие уровни белка Oct-4 и не могут образовывать внутреннюю клеточную массу , теряют плюрипотентность и дифференцируются в . Таким образом, уровень экспрессии Oct-4 у мышей необходим для регуляции плюрипотентности и ранней дифференцировки клеток и основная его функция — удержание эмбриона от дифференцировки.

Информация NCBI

Виды	«Генетика»	Положение
Mus musculus	GeneID: , refseq для белка: , refseq для mRNA:	Положение в геноме: NC_000083.4, 35114104..35118822 (по плюс-цепи). Хромосома: 17,17 B1; 17 19.23 cM
Homo sapiens	GeneID: , refseq для белка: , refseq для mRNA: . Существует две изоформы OCT4 у человека, вторая изоформа выглядит как N-концевой участок первой. .	Положение в геноме: NC_000006.10, 31246432-31240107 (по минус-цепи). Хромосома: 6, 6p21.31
Rattus norvegicus	GeneID: , refseq для белка: , refseq для mRNA:	Положение в геноме: NW_001084776, 650467-655015 (по минус-цепи). Хромосома: 20.
Danio rerio	GeneID: , refseq для белка: , reseq для mRNA:	Положение в геноме: NC_007127.1, 27995548-28000317 (по минус-цепи). Хромосома: 21.

Структурная информация

**Консервативный домен**
Консервативный домен	POU	гомеодомен
Длина, остатков аминокислот	75	59
Описание	Найден в факторах транскрипции Pit-Oct-Unc	вовлечены в регуляцию транскрипции важных процессов развития у эукариот; могут связывать ДНК в виде мономеров, димеров или гетеродимеров, сиквенс-специфичным образом.

Заболевания

Oct-4 бывает вовлечен в развитие опухолей из стволовых клеток у взрослых организмов. Неестественная экспрессия фактора у взрослых мышей может привести к образованию дисплазии кожи и кишечника. Дисплазия кишечника является результатом повышения транскрипции β-катенина и ингибировании дифференцировки клеток.

Модели на животных

В 2000, Niwa с соавторами при обычной экспрессии и репрессии гена в мышиных эмбриональных стволовых клетках (ES) определили вклад Oct-4 в поддержание потенциала развития. Хотя считается, что транскрипция обычно регулируется по бинарному принципу - есть/нет, было показано, что уровень Oct-4 управляет тремя различными путями развития ES клеток. Менее чем двукратное повышение уровня экспрессии вызывает дифференцировку в первичную энтодерму и мезодерму. Репрессия Oct-4 приводит к потере плюрипотентности и дифференцировке в трофоэктодерму. Строго определённое количество Oct-4 требуется для поддержания самообновления, и изменение уровня вызывает дифференцировку по различным путям. Niwa с соавторами считают, что Oct-4 является основным регулятором плюрипотентности.

Транскрипционные факторы Oct-4, Sox2 и Nanog могут вызывать экспрессию друг друга и необходимы для самообновления недифференцированных клеток внутренней клеточной массы бластоциста , а также эмбриональных стволовых клеток (которые образуются из внутренней клеточной массы).

Oct-4 является транскрипционным фактором, который используют для создания индуцированных стволовых клеток , наряду с , и часто c- Myc у мышей, что демонстрирует возможность создания клеток со свойствами стволовых. Позднее было доказано, что только два из этих четырёх факторов Oct4 и Klf4 были необходимы для перепрограммирования нервных стволовых клеток взрослых мышей Окончательно было показано, что единственный фактор Oct-4 был необходим для такой трансформации.

Несколько исследований показали роль Oct-4 в поддержании самообновления соматических стволовых клеток (эпителия кишечника, костного мозга, сетчатки, мозга, печени). Группа Рудольфа Йениша в октябре 2007 показали отсутствие вклада Oct-4 в самообновление соматических стволовых клеток у мышей.

Активация транскрипции эндогенного (от др.-греч. ἔνδον — внутри и др.-греч. γένεσις — происхождение) гена Oct4 с использованием активирующей системы CRISPR/dCas9 позволила без образования опухоли улучшить признаки старения в мышиной модели синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) . При этом накопление прогерина в аорте, а также сосудистые патологические признаки старения и сокращение продолжительности жизни этой мышиной модели были значительно подавлены индукцией Oct4.

Высокопроизводительный скрининг позволил идентифицировал ряд соединений, называемых OCT4-индуцирующими соединениями или сокращенно O4Is (OCT4-inducing compounds), обладающих способностью стимулировать экспрессии эндогенного OCT4. В опытах с Caenorhabditis elegans и Drosophila эндогенный индуктор OCT4 нового поколения названный O4I4 увеличивал продолжительность их жизни, что указывает на потенциальное применение OCT4-индуцирующих соединений в регенеративной медицине и омолаживающей терапии. Следует однако отметить что сверхэкспрессия Oct4 во время перепрограммирования может привести и к эпигенетическим нарушениям в клетках, в результате которых их способность к трансдифференцировке падает.

См. также

Примечания

↑ - Ensembl , May 2017
↑ - Ensembl , May 2017
(неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
(неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
28 июня 2009 года. at MIT
↑ Niwa H., Miyazaki J., Smith A. G. Quantitative expression of Oct-3/4 defines differentiation, dedifferentiation or self-renewal of ES cells (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2000. — April ( vol. 24 , no. 4 ). — P. 372—376 . — doi : . — .
Looijenga L. H., Stoop H., de Leeuw H. P., et al . POU5F1 (OCT3/4) identifies cells with pluripotent potential in human germ cell tumors (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2003. — Vol. 63 , no. 9 . — P. 2244—2250 . — .
Zaehres H., Lensch M. W., Daheron L., Stewart S. A., Itskovitz-Eldor J., Daley G. Q. High-efficiency RNA interference in human embryonic stem cells (англ.) // Stem Cells : journal. — 2005. — Vol. 23 , no. 3 . — P. 299—305 . — doi : . — .
↑ Rodda D. J., Chew J. L., Lim L. H., et al . (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2005. — July ( vol. 280 , no. 26 ). — P. 24731—24737 . — doi : . — . 2 февраля 2009 года.
(неопр.) . Дата обращения: 20 июня 2007.
(неопр.) . Дата обращения: 20 июня 2007. 7 июня 2019 года.
Hochedlinger K., Yamada Y., Beard C., Jaenisch R. Ectopic expression of Oct-4 blocks progenitor-cell differentiation and causes dysplasia in epithelial tissues (англ.) // Cell : journal. — Cell Press , 2005. — Vol. 121 , no. 3 . — P. 465—477 . — doi : . — .
Okita K. , Ichisaka T. , Yamanaka S. (англ.) // Nature. — 2007. — Vol. 448, no. 7151 . — P. 313—317. — doi : . — . [ ]
Wernig M. , Meissner A. , Foreman R. , Brambrink T. , Ku M. , Hochedlinger K. , Bernstein B. E. , Jaenisch R. (англ.) // Nature. — 2007. — Vol. 448, no. 7151 . — P. 318—324. — doi : . — . [ ]
Maherali N. , Sridharan R. , Xie W. , Utikal J. , Eminli S. , Arnold K. , Stadtfeld M. , Yachechko R. , Tchieu J. , Jaenisch R. , Plath K. , Hochedlinger K. (англ.) // Cell stem cell. — 2007. — Vol. 1, no. 1 . — P. 55—70. — doi : . — . [ ]
Kim J. B., Zaehres H., Wu G., Gentile L., Ko K., Sebastiano V., Araúzo-Bravo M. J., Ruau D., Han D. W., Zenke M., Schöler H. R. Pluripotent stem cells induced from adult neural stem cells by reprogramming with two factors (англ.) // Nature : journal. — 2008. — July ( vol. 454 , no. 7204 ). — P. 646—650 . — doi : . — .
Kim J. B., Sebastiano V., Wu G., Araúzo-Bravo M. J., Sasse P., Gentile L., Ko K., Ruau D., Ehrich M., van den Boom D., Meyer J., Hübner K., Bernemann C., Ortmeier C., Zenke M., Fleischmann B. K., Zaehres M., Schöler H. R. Oct4-Induced Pluripotency in Adult Neural Stem Cells (англ.) // Cell : journal. — Cell Press , 2009. — February ( vol. 136 , no. 3 ). — P. 411—419 . — doi : .
Lengner C. J., Camargo F. D., Hochedlinger K., et al . Oct4 expression is not required for mouse somatic stem cell self-renewal (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — October ( vol. 1 , no. 4 ). — P. 403—415 . — doi : . — . — PMC .
Kim, J., Hwang, Y., Kim, S., Chang, Y., Kim, Y., Kwon, Y., & Kim, J. (2023). Transcriptional activation of endogenous Oct4 via the CRISPR/dCas9 activator ameliorates Hutchinson‐Gilford progeria syndrome in mice. Aging Cell, e13825. PMID doi :
↑ Kang, H., Hasselbeck, S., Taškova, K., Wang, N., van Oosten, L. N., Mrowka, R., ... & Cheng, X. (2023). Development of a next-generation endogenous OCT4 inducer and its anti-aging effect in vivo. European Journal of Medicinal Chemistry, 257, 115513. PMID doi :
Velychko, S., Adachi, K., Kim, K. P., Hou, Y., MacCarthy, C. M., Wu, G., & Schöler, H. R. (2019). Excluding Oct4 from Yamanaka cocktail unleashes the developmental potential of iPSCs. Cell Stem Cell, 25(6), 737-753. PMID PMC doi :

Статьи для дополнительного чтения

Lamoury F., Croitoru-Lamoury J., Brew B. Undifferentiated mouse mesenchymal stem cells spontaneously express neural and stem cell markers Oct-4 and Rex-1 (англ.) // Cytotherapy : journal. — 2006. — Vol. 8 , no. 3 . — P. 228—242 . — doi : . — .
Hough S., Clements I., Welch P., Wiederholt K. Differentiation of mouse embryonic stem cells after RNA interference-mediated silencing of OCT4 and Nanog (англ.) // Stem Cells : journal. — 2006. — Vol. 24 , no. 6 . — P. 1467—1475 . — doi : . — .
Feldman N., Gerson A., Fang J et al. G9a-mediated irreversible epigenetic inactivation of Oct-3/4 during early embryogenesis (англ.) // Nat. Cell Biol. : journal. — 2006. — Vol. 8 , no. 2 . — P. 188—194 . — doi : . — .
Boyer L., Lee T., Cole M et al. Core transcriptional regulatory circuitry in human embryonic stem cells (англ.) // Cell : journal. — Cell Press , 2005. — Vol. 122 , no. 6 . — P. 947—956 . — doi : . — .
Gerrard L., Zhao D., Clark A., Cui W. Stably transfected human embryonic stem cell clones express OCT4-specific green fluorescent protein and maintain self-renewal and pluripotency (англ.) // Stem Cells : journal. — 2005. — Vol. 23 , no. 1 . — P. 124—133 . — doi : . — .
Reményi A., Lins K., Nissen L et al. Crystal structure of a POU/HMG/DNA ternary complex suggests differential assembly of Oct4 and Sox2 on two enhancers (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2003. — Vol. 17 , no. 16 . — P. 2048—2059 . — doi : . — .
Takeda J., Seino S., Bell G. I. Human Oct3 gene family: cDNA sequences, alternative splicing, gene organization, chromosomal location, and expression at low levels in adult tissues (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1992. — Vol. 20 , no. 17 . — P. 4613—4620 . — doi : . — .
Schoorlemmer J., Kruijer W. Octamer-dependent regulation of the kFGF gene in embryonal carcinoma and embryonic stem cells (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1992. — Vol. 36 , no. 1—2 . — P. 75—86 . — doi : . — .
Wey E., Lyons G. E., Schäfer B. W. A human POU domain gene, mPOU, is expressed in developing brain and specific adult tissues (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1994. — Vol. 220 , no. 3 . — P. 753—762 . — doi : . — .
Crouau-Roy B., Amadou C., Bouissou C., et al. Localization of the OTF3 gene within the human MHC class I region by physical and meiotic mapping (англ.) // Genomics : journal. — Academic Press , 1994. — Vol. 21 , no. 1 . — P. 241—243 . — doi : . — .
Guillaudeux T., Mattei M. G., Depetris D., et al. In situ hybridization localizes the human OTF3 to chromosome 6p21.3-->p22 and OTF3L to 12p13 (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 1993. — Vol. 63 , no. 4 . — P. 212—214 . — doi : . — .
Abdel-Rahman B., Fiddler M., Rappolee D., Pergament E. Expression of transcription regulating genes in human preimplantation embryos (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1996. — Vol. 10 , no. 10 . — P. 2787—2792 . — .
Hillier L. D., Lennon G., Becker M., et al. Generation and analysis of 280,000 human expressed sequence tags (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1997. — Vol. 6 , no. 9 . — P. 807—828 . — doi : . — .
Inamoto S., Segil N., Pan Z. Q., et al. The cyclin-dependent kinase-activating kinase (CAK) assembly factor, MAT1, targets and enhances CAK activity on the POU domains of octamer transcription factors (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1997. — Vol. 272 , no. 47 . — P. 29852—29858 . — doi : . — .
Nichols J., Zevnik B., Anastassiadis K., et al. Formation of pluripotent stem cells in the mammalian embryo depends on the POU transcription factor Oct4 (англ.) // Cell : journal. — Cell Press , 1998. — Vol. 95 , no. 3 . — P. 379—391 . — doi : . — .
Gonzalez M. I., Robins D. M. Oct-1 preferentially interacts with androgen receptor in a DNA-dependent manner that facilitates recruitment of SRC-1 (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2001. — Vol. 276 , no. 9 . — P. 6420—6428 . — doi : . — .
Butteroni C., De Felici M., Schöler H. R., Pesce M. Phage display screening reveals an association between germline-specific transcription factor Oct-4 and multiple cellular proteins (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — Vol. 304 , no. 4 . — P. 529—540 . — doi : . — .
Ezashi T., Ghosh D., Roberts R. M. Repression of Ets-2-induced transactivation of the tau interferon promoter by Oct-4 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — Vol. 21 , no. 23 . — P. 7883—7891 . — doi : . — .
Guo Y., Costa R., Ramsey H., et al. The embryonic stem cell transcription factors Oct-4 and FoxD3 interact to regulate endodermal-specific promoter expression (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2002. — Vol. 99 , no. 6 . — P. 3663—3667 . — doi : . — .
Strausberg R. L., Feingold E. A., Grouse L. H., et al. Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2003. — Vol. 99 , no. 26 . — P. 16899—16903 . — doi : . — .
Looijenga L. H., Stoop H., de Leeuw H. P., et al. POU5F1 (OCT3/4) identifies cells with pluripotent potential in human germ cell tumors (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2003. — Vol. 63 , no. 9 . — P. 2244—2250 . — .
Wang P., Branch D. R., Bali M., et al. The POU homeodomain protein OCT3 as a potential transcriptional activator for fibroblast growth factor-4 (FGF-4) in human breast cancer cells (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — Vol. 375 , no. Pt 1 . — P. 199—205 . — doi : . — .
Reményi A., Lins K., Nissen L. J., et al. Crystal structure of a POU/HMG/DNA ternary complex suggests differential assembly of Oct4 and Sox2 on two enhancers (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2003. — Vol. 17 , no. 16 . — P. 2048—2059 . — doi : . — .
Rajpert-De Meyts E., Hanstein R., Jørgensen N., et al. Developmental expression of POU5F1 (OCT-3/4) in normal and dysgenetic human gonads (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — Vol. 19 , no. 6 . — P. 1338—1344 . — doi : . — .
Matin M. M., Walsh J. R., Gokhale P. J., et al. Specific knockdown of Oct4 and beta2-microglobulin expression by RNA interference in human embryonic stem cells and embryonic carcinoma cells (англ.) // Stem Cells : journal. — 2005. — Vol. 22 , no. 5 . — P. 659—668 . — doi : . — .
Baal N., Reisinger K., Jahr H., et al. Expression of transcription factor Oct-4 and other embryonic genes in CD133 positive cells from human umbilical cord blood (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — Vol. 92 , no. 4 . — P. 767—775 . — doi : . — .