Interested Article - Адренокортикотропный гормон

Адренокортикотропный гормон , или АКТГ , кортикотропин , адренокортикотропин , кортикотропный гормон ( лат. adrenalis -надпочечный, лат. cortex -кора и греч. tropos — направление) — тропный гормон , вырабатываемый базофильными клетками передней доли гипофиза. По химическому строению АКТГ является пептидным гормоном .

Строение

Последовательность аминокислотных остатков в АКТГ

Молекула АКТГ человека состоит из 39 аминокислотных остатков (4,540 Да). Характеристики АКТГ определяются различными участками его пептидной цепи: участок с 4 по 10 аминокислоту является актоном (пептидом, определящим функцию, синтетический аналог этого участка — препарат Семакс ), с 15 по 21 (особенно с 15 по 18) аминокислоту — гаптоном (пептидом, определяющим специфичность связывания с рецептором). Участок с 1 по 3 и с 11 по 13, по-видимому, обуславливает меланоцитостимулирующую роль АКТГ, с 25 по 33 — иммуногенные свойства АКТГ данного вида животного (он более других участков различается у различных видов животных). Участок с 20 по 24 защищает АКТГ от действия экзопептидаз, играя роль стабилизатора. Такая множественность обладающих биологической активностью участков АКТГ обуславливает наличие нескольких биологических эффектов гормона и возможность связывания его с несколькими видами рецепторов.

По прошествии определенного периода времени молекула АКТГ может расщепиться на α-меланоцитстимулирующий гормон и КППП, белок, роль которого ещё не изучена.

Биосинтез

АКТГ, как и некоторые другие гормоны (меланоцитостимулирующий гормон, липотропины и β-эндорфин ), синтезируется из белка-предшественника проопиомеланокортина (пре-проопиомеланокортина). Удаление из пре-проопиомеланокортина в процессе трансляции сигнальной пептидной последовательности, приводит к образованию проопиомеланокортина, который, претерпев ряд посттрансляционных модификаций ( фосфорилирование и гликозилирование ), расщепляется эндопептидазами на различные полипептидные фрагменты с разной активностью.

Синтез АКТГ подчинён особому ритму, который, в свою очередь, подчинён ритму выделения кортиколиберина . Максимальная секреция АКТГ (а также либерина и глюкокортикоидов) наблюдается утром в 6-8 часов, а минимальная — между 18 и 23 часами.

Рецепторы АКТГ

Специфическим рецептором АКТГ считается MC2R — один из меланокортиновых рецепторов, расположенных в основном на клетках коры надпочечников и жировой ткани . Это семиспиральный рецептор , связанный c G s -белком. Кроме того, АКТГ связывается с разной степенью аффинности с остальными меланокортиновыми рецепторами, которые расположены на многих типах клеток — клетках кожи, меланоцитах , клетках иммунной системы и др.

Физиологическая роль

Кортикотропин контролирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников (особенно их пучковой зоны). В основном кортикотропин влияет на синтез и секрецию глюкокортикоидов кортизола , кортизона , кортикостерона . Попутно повышается синтез надпочечниками прогестерона , андрогенов и эстрогенов . Это может иметь как хронический, так и кратковременный характер. Относительно механизма стимуляции АКТГ синтеза кортикостероидов выдвигалось несколько теорий:

  1. Теория Хейнса (R. C. Haynes). Согласно Хейнсу, АКТГ повышает активность аденилатциклазы , катализирующей превращение АТФ в циклический 3’,5’- аденозинмонофосфат (3’,5’- АМФ), активирующий фосфорилазу. Фосфорилаза, в свою очередь, расщепляет гликоген надпочечников до глюкозо-1-фосфата, превращающегося далее в глюкозо-6-фосфат. Глюкозо-6-фосфат, обмениваясь через пентозный цикл, приводит к увеличению восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН2), являющегося необходимым кофактором при превращении холестерина в прегненолон и при гидроксилировании стероидных предшественников до конечных продуктов стероидогенеза.
  2. Теория МакКёрнса (K. W. McKerns). В целом сходна с предыдущей за исключением одного момента: она объясняет повышение концентрации НАДФН2 в надпочечниках не как результат усиления гликогенолиза, а как результат повышения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогиназы.
  3. Теория Гаррена (L. D. Garren) с сотр. Согласно этой теории, АКТГ стимулирует аденилатциклазу в мембранах клеток и увеличивает поступление циклического 3’,5’- АМФ в цитоплазму, где 3’,5’- цАМФ взаимодействует с комплексом рецепторный белок — протеинкиназа и, вызывая его диссоциацию, активирует протеинкиназу. Протеинкиназа фосфорилирует рибосомы и стимулирует в них синтез специального белка, проходящий с использованием стабильной иРНК в качестве матрицы. Образовавшийся белок производит перенос свободного холестерина из жировых капель цитоплазмы в митохондрии, где находится белок P450scc, имеющий ферментативную функцию. Он ускоряет образование стероидов, началом которого является разложение холестерина, вследствие чего, из него образуется прегненолон, а затем и кортикостероиды (транскрипцию генов стероидогенных ферментов, к которым и принадлежит P450scc, способен стимулировать сам АКТГ при длительном действии).

На данный момент подтверждённой считается теория Гаррена [1].

В некоторой степени кортикотропин повышает также синтез и секрецию минералокортикоидов дезоксикортикостерона и альдостерона . Однако кортикотропин не является основным регулятором синтеза и секреции альдостерона. Основной механизм регуляции синтеза и секреции альдостерона находится вне влияния оси гипоталамус гипофиз кора надпочечников — это ренин - ангиотензин -альдостероновая система.

Кортикотропин также в небольшой степени увеличивает синтез и секрецию катехоламинов мозговым веществом надпочечников . Однако кортикотропин не является основным регулятором синтеза катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Регуляция синтеза катехоламинов осуществляется в основном через симпатическую стимуляцию хромаффинной ткани надпочечников либо через реакцию хромаффинной ткани надпочечников на такие факторы, как её ишемия или гипогликемия .

Кортикотропин также повышает чувствительность периферических тканей к действию гормонов коры надпочечников (глюкокортикоидов и минералокортикоидов).

В больших концентрациях и при длительном воздействии кортикотропин вызывает увеличение размеров и массы надпочечников, особенно их коркового слоя, увеличение запасов холестерина, аскорбиновой и пантотеновой кислот в коре надпочечников, то есть функциональную гипертрофию коры надпочечников, сопровождающуюся увеличением общего содержания в них белка и ДНК. Объясняется это тем, что под влиянием АКТГ в надпочечниках повышается активность ДНК-полимеразы и тимидинкиназы — ферментов, участвующих в биосинтезе ДНК. Длительное введение АКТГ ведёт к увеличению активности 11-бета-гидроксилазы , сопровождающееся появлением в цитоплазме белкового активатора фермента. При повторных инъекциях АКТГ в организме человека также изменяются соотношения секретируемых кортикостероидов (гидрокортизона и кортикостерона) в сторону значительного увеличения секреции гидрокортизона.

Также АКТГ способен к меланоцитостимулирующей активности (он способен активировать переход тирозина в меланин) за счет последовательности 13-ти аминокислотных остатков N-концевого участка. Это объясняется схожестью последней с последовательностью аминокислот в α-меланоцитостимулирующем гормоне.

Большое число данных указывает на то, что АКТГ/МСГ-подобные пептиды способны ингибировать процессы воспаления.

АКТГ способен к взаимодействию с другими пептидными гормонами (пролактином, вазопрессином, TRH, VIP , опиоидными пептидами), а также с медиаторными системами моноаминов гипоталамуса. Установлено, что АКТГ и его фрагменты способны влиять на память, мотивацию, процессы обучения.

Помимо ключевой функции, заключающейся в регуляции секреции коры надпочечников, АКТГ регулирует многие процессы в различных клетках, например, в остеобластах, отвечающих за образование костной ткани. Влияние АКТГ на остеобласты было обнаружено в 2005 году. Исследования показали, что ответная реакция остеобластов на АКТГ включает в себя выработку фактора роста эндотелия сосудов , сигнального белка, стимулирующего формирование кровеносных сосудов. Такая ответная реакция в некоторых случаях может играть важную роль в выживании остеобластов.

Медицинское значение

В ряде случаев у пациентов определяют уровень АКТГ в крови. Нормальным считается уровень АКТГ 9-52 пг/мл. Повышенный уровень АКТГ наблюдается при болезни Аддисона (или первичной недостаточности) (причиной может быть поражение паренхимы надпочечников , из-за чего нарушается синтез гормонов, что приводит к повышению уровня АКТГ в крови в результате гипокортицизма ), болезни Кушинга , вызываемой опухолью гипофиза, ренолейкодистрофии, синдроме Нельсона и эктопических опухолях, продуцирующих АКТГ. Пониженный уровень АКТГ может наблюдаться при синдроме Кушинга , связанном с опухолями надпочечников , и при гипофизарной недостаточности, в т. ч. при болезни Симмондса .

При рецессивно-аутосомных мутациях рецептора АКТГ наблюдается семейный дефицит глюкокортикоидов .

Регуляция секреции

У человека синтез и секреция АКТГ в кровь регулируется гипоталамусом, выделяющим кортиколиберин — АКТГ-рилизинг-фактор. Синтезированные под действием АКТГ кортикостероиды выходят в кровь и воздействуют на гипоталамус и по механизму отрицательной обратной связи подавляют секрецию кортиколиберина . Кроме того, известно, что глюкокортикоиды могут также подавлять транскрипцию гена проопиомеланокортина и синтез полипептидной цепи.

Период полураспада АКТГ в крови человека составляет приблизительно десять минут.

Искусственный АКТГ

Искусственный АКТГ, состоящий из первых 24 аминокислот природного гормона, был впервые получен Клаусом Гофманном в Питтсбургском Университете. В синтетических формах АКТГ известен как Синактен или Кортрозин. Эти два вещества используются в Австралии и Великобритании для проведения АКТГ-тестов, показывающих эффективность работы надпочечников в стрессовых ситуациях.

Поначалу искусственный АКТГ использовали в качестве замены так называемого Актар геля для лечения эпилептических спазмов. Но из-за резко возросших цен лекарство потеряло популярность. Вскоре оно было также предложено для лечения аутоиммунных заболеваний и нефротических синдромов.

Открытие

Работая над диссертацией, Эвелин М. Андерсон, совместно с Джеймсом Бертрамом Коллипом и Дэвидом Томсоном Ландсборо, исследовала функцию АКТГ и объяснила её в статье, опубликованной в 1933 году.

Примечания

  1. Краткая медицинская энциклопедия. В 2 томах / Под ред. В. И. Покровского , изд. 3-е, испр. и доп. // М.: НПО «Медицинская энциклопедия», 1994. — Т. I, А — Механотерапия, 608 с. ISBN 5-8317-0047-X . С. 13-14, 482 (Адренокортикотропный гормон, Кортикостероиды).

Литература

Ссылки

  1. — humbio.ru
Источник —

Same as Адренокортикотропный гормон