Мелатони́н — основной гормон эпифиза , регулятор циркадного ритма всех живых организмов. К другим важнейшим функциям мелатонина относится его антиоксидантная активность в организме животных. Антиоксидантное действие мелатонина выявлено и у растений. Так как мелатонин вырабатывается в основном в ночной период суток во время сна , он получил название «гормона сна».

Препараты мелатонина могут приниматься внутрь для облегчения засыпания, а также с целью корректировки нарушений циркадного ритма у работников со сменным характером труда , особенно с ночными сменами , или при резкой смене часовых поясов . Однако доказательств эффективности мелатонина при лечении бессонницы мало, а в ряде исследований его эффективность подвергнута сомнению .

По данным систематического обзора и метаанализа 2021 года, мелатонин положительно воздействовал на качество сна у взрослых лиц с респираторными и метаболическими заболеваниями и первичными нарушениями сна, но не с психическими расстройствами и нейродегенеративными заболеваниями .

История

Мелатонин был открыт в 1958 году профессором дерматологии и его коллегами из Йельского университета . Лернер, занимавшийся изучением природы витилиго , обратил внимание на опубликованную в 1917 году статью (C. P. McCord and F. P. Allen), в которой сообщалось, что измельчённые эпифизы коров, помещённые в банку с головастиками , в течение 30 минут обесцвечивают их кожу настолько, что можно наблюдать за работой сердца и кишечника. В 1953 году Лернер выделил из бычьих эпифизов экстракт, осветляющий кожу лягушки. Для поиска основного компонента было переработано 250 тысяч эпифизов и удалось идентифицировать структуру действующего вещества, которому Лернер дал название «мелатонин» .

В середине 1970-х годов учёными была показана суточная цикличность продукции мелатонина в эпифизе человека . В 1993 году Р. Рейтером был открыт антиоксидантный эффект мелатонина .

В организме присутствует и мелатонин, образующийся вне эпифиза . В 1974 году советские учёные и И. М. Кветной обнаружили, что мелатонин синтезируется в клетках червеобразного отростка кишечника. Затем выяснилось, что мелатонин образуется и в других отделах желудочно-кишечного тракта, а также во многих других органах . Тем не менее в центре внимания остаётся эпифизарный мелатонин ^:4 .

Свойства

Мелатонин является основным гормоном эпифиза — органа, передающего информацию о световом режиме окружающей среды во внутреннюю среду организма . Изменения концентрации мелатонина имеют заметный суточный ритм — как правило (у млекопитающих), высокий уровень в течение ночи и низкий уровень в течение дня (у простейших данная закономерность может быть обратной). Вырабатывается основными секреторными клетками эпифиза — пинеалоцитами (одно из названий эпифиза — пинеальная железа).

Синтез и секреция мелатонина зависят от освещённости — избыток света понижает его выработку, а снижение освещённости увеличивает. Воздействие света в большой степени зависит от его спектрального состава, наибольшее влияние оказывают синий и зелёный цвета спектра ^:260 . При этом отмечены разные механизмы и различный характер воздействия синего и зелёного цвета на суточную цикличность выработки мелатонина. Синий цвет воспринимается в сетчатке глаза небольшой группой светочувствительных ганглионарных клеток , содержащих пигмент , а зелёный — палочками и колбочками .

Регулирующая роль мелатонина универсальна для всех живых организмов — доказаны присутствие этого гормона и чёткая ритмичность его продукции у всех известных животных, начиная с одноклеточных , а также у растений ^:13 .

Синтез и секреция

В организме человека мелатонин синтезируется из аминокислоты триптофана , которая участвует в синтезе нейромедиатора (нейропередатчика) серотонина , а он, в свою очередь, под воздействием фермента N-ацетилтрансферазы превращается в мелатонин. Мелатонин является индольным производным серотонина и синтезируется ферментами N-ацетилтрансферазой и гидроксииндол-О-метилтрансферазой.

Световая информация от палочек и колбочек через ганглионарные клетки и непосредственно от (от меланопсиновых клеток) поступает в парное супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса . Затем эти сигналы попадают в шейный отдел спинного мозга, откуда поступают обратно в головной мозг и достигают эпифиза. Во время сна в темноте, когда большинство нейронов СХЯ бездействует, нервные окончания выделяют норадреналин , активирующий в пинеалоцитах синтез мелатонина. Яркий свет блокирует синтез, тогда как в постоянной темноте ритмичность выработки, поддерживаемая периодической активностью СХЯ, сохраняется .

Концентрация мелатонина в сыворотке крови человека начинает возрастать примерно за 2 часа до привычного для данного субъекта времени отхода ко сну (если нет яркого света) . Максимальные значения концентрации наблюдаются всегда во время темновой фазы естественного цикла чередования дня и ночи (обычно между полуночью и 5 часами утра по местному солнечному времени ) или искусственно созданного суточного цикла чередования освещённости ^:13 . Пик концентрации часто обнаруживается в 2—3 часа ночи ^{:14 :260} .

Отмечено смещение пика концентрации в зависимости от хронотипа , возможно также некоторое влияние на смещение: режима питания , чёткого распорядка сна и бодрствования, физических упражнений и других социальных воздействий . Наиболее значимым является утренний световой стимул, который вызывает опережающий сдвиг фаз циркадианных ритмов секреции мелатонина и температуры тела , вместе с тем смещение времени сна мало влияет на фазу ритма секреции мелатонина . Например, исследования показали (2009), что у учащихся средней школы, не подвергавшихся воздействию дневного света в утренние часы (из-за раннего начала учебного дня), вечернее нарастание выработки мелатонина сдвигается на более позднее время суток .

У взрослого человека за сутки синтезируется около 30 мкг мелатонина, его концентрация в крови ночью в десятки раз больше, чем днём . При нормальном распорядке дня (со сном ночью) на ночные часы приходится примерно 70 % суточной продукции мелатонина. В клинических условиях установлено, что депривация сна в ночные часы приводит к нарушению суточного ритма выработки мелатонина — продукция в ночное время снижается и приближается к дневному уровню ^:22—25 .

Воздействие света в ночные часы, ставшее существенной частью образа жизни человека после изобретения электрического освещения, нарушает эндогенный суточный ритм, подавляет ночную продукцию мелатонина, что может приводить к серьёзным расстройствам поведения и состояния здоровья, включая сердечно-сосудистые заболевания и рак . Данные о циркадном ритме мелатонина у людей, работающих с ночными сменами или исключительно в ночное время, не однозначны — от сохранения обычного ритма до его инверсии. Возможно, что это связано со степенью искусственной освещённости на рабочем месте. По результатам одного из исследований (2008), пониженная продукция мелатонина ночью была лишь у 3 % работающих по ночам, а инверсия ритма мелатонина произошла у четверти из всех наблюдаемых ^:103 .

Помимо зависимости от освещённости, вероятна зависимость продукции мелатонина от магнитных полей и от других космических и геофизических факторов ^:12 . Вероятность этого подтверждена экспериментами на животных при моделировании в лабораторных условиях колебаний электромагнитных полей, аналогичных по силе электромагнитному полю Земли ^:85 . Исследования российских учёных под руководством доктора медицинских наук С. И. Рапопорта , проведённые на больных с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией, показали достоверное снижение выработки мелатонина во время геомагнитных бурь ^:86—87 .

Мелатонин не секретируется в организме зародышей и новорождённых млекопитающих, включая человека, — используется материнский, поступающий через плаценту, а после рождения — с молоком матери. Секреция у человека начинается на третьем месяце развития. Затем синтез эпифизарного мелатонина резко увеличивается и не позднее чем к пяти годам достигает максимума, после чего в течение всей жизни плавно (в период полового созревания более резко) снижается .

По данным исследований (R. J. Reiter, J. Robinson, 1995), повышают продукцию мелатонина :

• темнота ночью во время сна,
• триптофан,
• кальций ,
• магний ,
• никотиновая кислота ,
• пиридоксин ,
• ингибиторы МАО ,
• лёгкая еда вечером,
• медитация ,
• низкокалорийный рацион.

Понижают продукцию мелатонина :

• свет ночью во время сна, особенно синяя часть его спектра ^:450 ,
• курение ,
• кофеиносодержащие напитки,
• алкогольные напитки ,
• парацетамол ,
• резерпин ,
• прозак (антидепрессант),
• дексаметазон ,
• нестероидные противовоспалительные препараты ,
• бета-адреноблокаторы ,
• блокаторы кальциевых каналов ,
• витамин B ₁₂ .

Специальные исследования показывают низкий уровень мелатонина у курильщиков и лиц с алкогольной зависимостью ^:12—13 .

Транспортирование и метаболизм

Синтезированный в эпифизе мелатонин поступает в кровь и спинномозговую жидкость (ликвор), пройдя через которую, накапливается в гипоталамусе . Помимо крови и ликвора, мелатонин обнаружен в моче, слюне, амниотической жидкости .

Мелатонин транспортируется сывороточным альбумином , после освобождения от альбумина связывается со специфическими рецепторами на мембране клеток-мишеней, проникает в ядро и там осуществляет своё действие. Время биологического полураспада мелатонина 30—50 минут . Мелатонин быстро гидролизуется в печени и экскретируется с мочой. У человека основным метаболитом мелатонина является 6-гидроксимелатонинсульфат (6-сульфатоксимелатонин), содержание которого позволяет косвенно судить о продукции мелатонина эпифизом — его концентрация в моче хорошо коррелирует с общим уровнем мелатонина в крови в течение периода сбора образцов ^:260 , отставая от времени продукции и концентрации не менее чем на 2 часа ^:98 .

Количество и ритм продукции мелатонина в течение суток могут служить маркером степени десинхроноза — нарушения циркадного ритма .

Рецепторы мелатонина

Мелатонин — редкий пример гормона, у которого имеются как мембранные , так и ядерные рецепторы . У млекопитающих имеется два мембранных рецептора мелатонина — MTNR1A (MT1), экспрессирующийся в основном на клетках передней доли гипофиза и СХЯ, но также присутствующий во многих периферических органах, и MTNR1B (MT2), экспрессирующийся в некоторых других участках мозга, в сетчатке и в лёгких. У птиц, амфибий и рыб имеется третий рецептор — MTNR1С (MT3), который у млекопитающих пока не клонирован. Рецепторы мелатонина относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками , и действуют через G _αi -белок, снижая уровень цАМФ .

Недавно открытые ядерные рецепторы мелатонина относятся к подсемейству RZR/ROR ретиноидных рецепторов. Видимо, через них опосредуются многие иммуностимулирующие и противоопухолевые эффекты мелатонина.

Функции

Мелатонин в функциональном отношении является многоплановым действующим фактором, при этом ряд из перечисленных ниже свойств основан на его антиоксидантном и иммуностимулирующем действии.

Основные функции ^:13 :

• ведёт суточный, частично и сезонный, биоритмы ;
• регулирует температуру тела ;
• является мягким снотворным ;
• оказывает тормозящее действие на эндокринную систему — уменьшает секрецию гонадотропинов , кортикотропина , соматотропина , тиреотропина ;
• препятствует некоторым психотическим расстройствам ( антидепрессант );
• имеет антигипертензивную направленность ^:100 (и препятствует развитию в целом метаболического синдрома ^:267 );
• имеет противоопухолевую направленность;
• является антистрессором;
• замедляет темпы старения и увеличивает продолжительность жизни.

Некоторые частные эффекты ^:13 :

• регулирует частоту дыхательных движений ;
• снижает болевую чувствительность ;
• влияет на внутриклеточное содержание кальция .

Нарушения суточного ритма выработки мелатонина приводят к изменениям в высшей нервной деятельности, с которыми связаны ^:265 :

• различные виды нарушения сна, например бессонница ;
• дисфория , раздражительность;
• нарушение памяти и способность концентрировать внимание;
• вегетативная дисфункция ;
• депрессивные расстройства , в том числе эндогенная депрессия .

Циркадный ритм и сон

Все биологические ритмы подчиняются основному водителю ритмов, расположенному в СХЯ , которое является генератором циркадного ритма или «биологическими часами» . Мелатонин — это гормон, доносящий информацию о ритмах, генерируемых в СХЯ, до органов и тканей ^:13 , — он непосредственно воздействует на клетки и изменяет уровень секреции других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых зависит от времени суток.

У диурнальных (дневных) животных, в том числе у человека, секреция мелатонина эпифизом совпадает с привычными часами сна. Исследования показывают, что повышение уровня мелатонина не является обязательным сигналом к началу сна. У большинства испытуемых приём физиологических доз мелатонина вызывал лишь мягкий седативный эффект и снижал реактивность на обычные окружающие стимулы. Считается, что мелатонин действует в основном на стадии засыпания, «открывает ворота сна», создает некоторую «предрасположенность ко сну» торможением механизмов бодрствования .

Ритм секреции мелатонина относится к группе так называемых «сильных» ритмов, генерируемых организмом. Начало секреции мелатонина при тусклом освещении ( ) в исследованиях свойств основного водителя ритмов является надёжным индикатором циркадианной фазы человека и по частоте использования уступает лишь традиционному показателю — времени минимума температуры тела . Хотя секреция мелатонина совпадает с привычными часами сна, цикл сон-бодрствование человека относят к «слабым» ритмам (в отличие от околосуточных колебаний уровня бодрости-сонливости, которые не являются простым отражением цикла сон-бодрствование и относятся, как и секреция мелатонина, к группе «сильных» ритмов) ^:248 .

Сезонная ритмика и размножение

Так как продукция мелатонина зависит от длины светового дня, многие животные используют её как «сезонные часы». У людей, как и у животных, продукция мелатонина летом меньше, чем зимой. Таким образом, мелатонин может регулировать функции, зависящие от фотопериода — размножение, миграционное поведение, сезонную линьку. У видов птиц и млекопитающих, которые размножаются при длинном дне, мелатонин подавляет секрецию гонадотропинов и снижает уровень половой активности. У животных, размножающихся при коротком световом дне, мелатонин стимулирует половую активность.

У детей возраста от года и до периода полового созревания продукция мелатонина сохраняется на достаточно высоком уровне, мелатонин при этом выполняет две важные функции: продлевает сон и подавляет секрецию половых гормонов. В период полового созревания пиковая (ночная) концентрация мелатонина резко снижается .

Мелатонин как антидепрессант

У многих людей в пасмурные осенние дни возникает синдром зимней депрессии или сезонное аффективное расстройство , представляющие собой комплекс нарушений, возникающих в определённое время года, обычно зимой. При этом наблюдаются повышенная утомляемость, избыточный сон , рост аппетита , тяга к сладостям. Хотя всё перечисленное можно объяснить замедлением метаболизма (указанные проявления способствуют сохранению энергии), однако у страдающих этим синдромом скорость метаболизма, наоборот, повышена ^:265 .

Одной из причин сезонного аффективного расстройства может быть недостаточная продукция мелатонина при сильном нарушении ритмичности — пик производства вместо обычных 2—3 часов ночи может попадать на интервал суток от рассвета до полудня. В противоположность этому, у больных с биполярным расстройством продукция мелатонина может быть чрезмерно завышена ^:265 .

Антиоксидантный эффект

Основная направленность антиоксидантного действия мелатонина — защита ядерной ДНК , белков и липидов , которая проявляется в любой клетке живого организма и в отношении всех клеточных структур. Эффект связан со способностью мелатонина нейтрализовать свободные радикалы , в том числе образующиеся при перекисном окислении липидов , а также с активизацией глутатионпероксидазы — фактора ферментативной защиты от радикального окисления. Ряд экспериментов показал, что мелатонин нейтрализует гидроксильные радикалы активнее, чем такие антиоксиданты, как глутатион и маннитол , а в отношении пероксильных радикалов он в два раза сильнее, чем витамин E .

Противоопухолевый эффект

В научных кругах особенно активно обсуждается возможная роль эпифиза в обеспечении противоопухолевой резистентности организма — мелатонин рассматривается как потенциальное средство борьбы с опухолевым ростом. Исследования показывают, что активизирование функции эпифиза или введение препаратов мелатонина сокращают число случаев возникновения и развития опухолей. Мелатонин тормозит пролиферативную активность клеток и ангиогенез , препятствуя возникновению и развитию опухолевого процесса ^:265 .

Антистрессорный эффект

Пусковым моментом при развитии стресса у высокоорганизованных животных и тем более человека являются негативные эмоции. Мелатонин ослабляет эмоциональную реактивность. Отрицательным последствием стресса может быть усиление свободно-радикального окисления, в том числе перекисного окисления липидов — мелатонин противодействует этому, проявляя антиоксидантные свойства. Обычно стресс сопровождается обширными нарушениями в эндокринной сфере, которые в первую очередь затрагивают гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковую систему. Здесь мелатонин подключается к эндокринной регуляции только в случае резких отклонений в работе надпочечников .

Хронический стресс неблагоприятно влияет на иммунную систему, в частности снижается уровень Т-лимфоцитов в крови. В этом случае мелатонин оказывает как прямое действие на иммунокомпетентные клетки, так и опосредованное, через гипоталамус и другие нейроэндокринные структуры .

Хронический стресс, связанный, например, с болью или иммобилизацией, вызывает рассогласование циркадных ритмов — отсюда проблемы со сном, изменение ЭЭГ , нарушение секреции ряда биологически активных соединений. Здесь роль мелатонина проявляется в регуляции циркадного ритма .

Иммуностимулирующий эффект

Действие препаратов мелатонина на иммунную систему окончательно не установлено. В работах по этой проблеме отмечено, что мелатонин, вероятнее всего, оказывает двойственный эффект ^:29 , одновременно активируя одни и подавляя другие звенья иммунной системы. Поэтому требуются дальнейшие исследования для введения в терапию препаратов мелатонина в качестве активатора иммунитета во избежание серьезных побочных эффектов от такой терапии .

Экстрапинеальный синтез мелатонина

Количества гормона, которое вырабатывается в эпифизе — шишковидной (или пинеальной) железе, недостаточно для обеспечения столь многочисленных биологических эффектов мелатонина. В опытах с удалением эпифиза у экспериментальных животных в крови обнаруживалось значительное количество мелатонина, что указывало на его экстрапинеальный синтез. Первоначально мелатонин, его предшественники и сопутствующие каталитические ферменты были обнаружены в структурах, анатомически связанных со зрительной системой .

Экстрапинеальными источниками синтеза мелатонина являются сетчатка глаза, гардерова железа ^:7 , мозжечок, щитовидная железа, а также энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта (EC-клетки), в которых содержится до 95 % всего эндогенного серотонина — предшественника мелатонина. Выявлен синтез мелатонина в большом количестве нейроэндокринных клеток воздухоносных путей, лёгких, в корковом слое почек и вдоль границы между корковым и мозговым слоем надпочечников, под печёночной капсулой, в параганглиях , яичниках, эндометрии , плаценте, желчном пузыре, внутреннем ухе , простате , а также и в неэндокринных клетках, таких как :

• тучные клетки ,
• большие гранулярные лимфоциты — естественные киллеры ,
• эозинофилы ,
• тромбоциты ,
• ацинарные клетки поджелудочной железы,
• ретикулоэпителиальные клетки тимуса ,
• некоторые эндотелиальные клетки.

Функционально многие клетки, продуцирующие мелатонин, относятся к так называемой диффузной нейроэндокринной системе — универсальной системе адаптации и поддержания гомеостаза организма. В пределах этой системы выделяют два звена клеток, продуцирующих мелатонин :

• центральное (включает эпифиз и клетки зрительной системы), в котором ритм секреции мелатонина совпадает с ритмом «свет-темнота»;
• периферическое — все остальные клетки, где секреция гормона не зависит от освещённости.

Экстрапинеальный мелатонин действует непосредственно там, где он синтезируется .

Содержание в растениях

Мелатонин в течение десятилетий считался в первую очередь животным нейрогормоном. Когда мелатонин был обнаружен в экстрактах кофе в 1970-х годах, он считался побочным продуктом процесса экстракции. Однако впоследствии мелатонин был обнаружен во всех исследованных растениях. Он присутствует в разных частях растений, включая листья, стебли, корни, плоды и семена, в различных пропорциях. Особенно высокие концентрации мелатонина были измерены в популярных напитках, таких как кофе, чай, вино и пиво, а также в таких культурах, как кукуруза, рис, пшеница, ячмень и овёс. Предполагается, что мелатонин может действовать в качестве регулятора роста. Мелатонин выполняет в растениях функцию защиты от окислительного стресса, то есть проявляет антиоксидантное действие. Мелатонин как антиоксидант оберегает растительные продукты от перекисного окисления, тем самым улучшая их качество и продлевая их срок годности .

Фармакология

Выпускается в таблетках, в США считается пищевой добавкой . Мелатонин в таблетках доступен к безрецептурной продаже практически во всех странах мира . В России доступен как лекарственный препарат под названиями Мелаксен, Соннован, Мелапур, Мелатонин, Юкалин, Циркадин, Меларена . Также доступен в магазинах спортивного питания, чаще всего — под названием Melatonin .

Исследования эффективности

По результатам систематического обзора и метаанализа 2005 года, в котором исследовалось действие мелатонина у пациентов с первичными нарушениями сна, был сделан вывод, что есть основания предполагать неэффективность мелатонина у таких пациентов при краткосрочном применении (4 недели или менее) .

Метаанализ 2013 года, охвативший 19 испытаний, в которых участвовали 1683 пациента, показал, что в группе участников, принимавших мелатонин, пациенты засыпали в среднем на 7 минут быстрее, чем в группе плацебо , и средняя продолжительность сна составляла на 8 минут больше. Эти показатели были более скромными, чем аналогичные показатели в метаанализах, в которых исследовалось влияние рецептурных препаратов на сон (в частности, бензодиазепинов ) .

Согласно результатам кокрановского обзора 2014 года, существуют доказательства низкого качества, что у людей со сменным характером труда, у которых возникают трудности со сном после ночной смены, мелатонин увеличивает продолжительность сна в среднем на 24 минуты, но, вероятно, он у этих пациентов не влияет на другие исходы (показатели) сна, такие как время, необходимое для засыпания .

В «зонтичном» обзоре 2019 года, обобщавшем данные систематических обзоров и метаанализов, был сделан вывод, что двенадцать исследований показали статистически значимое ускорение засыпания и увеличение полного времени сна при приёме мелатонина, однако не существует консенсуса, являются ли они клинически значимыми. Кроме того, в обзоре отмечалось, что существующие доказательства эффективности мелатонина и агонистов мелатонина ограничены неоднородным методологическим качеством некоторых исследований, а также отсутствием консенсуса в отношении критериев исхода в исследованиях эффективности тех или иных мер лечения бессонницы .

По данным систематического обзора и метаанализа 2021 года, охватившего 23 РКИ , мелатонин оказал положительное воздействие на качество сна у взрослых лиц с респираторными заболеваниями , метаболическими расстройствами , первичными нарушениями сна, но не с психическими расстройствами , нейродегенеративными заболеваниями и другими болезнями .

Другой метаанализ 2021 года показал, что терапевтический эффект мелатонина у взрослых пациентов слаб, однако всё же достаточно существен у пожилых пациентов .

В культуре

• В июле 2011 года на полях Уилтшира (Англия) появилась пиктограмма, изображающая структурную формулу мелатонина .

• Мелатонин упоминается в песне Melanie Martinez «Milk and Cookies» .

Примечания

Комментарии

Источники

Ссылки

• Арушанян Э. Б. // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13, № 26.
• Каладзе Н. Н., Соболева Е. М., Скоромная Н. Н. // Здоровье ребёнка. — 2010. — № 2 (23). — С. 156—166.