Interested Article - Протеаза ВИЧ-1

golda
  • 2020-12-06
  • 1

Протеаза ВИЧ-1 ( англ. HIV-1 protease ) — (ретропепсин), фермент , играющий важную роль в жизненном цикле вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) . Протеаза разрезает синтезируемые полипротеины (в частности, Gag и Gag-Pol ) в нужных местах, благодаря чему образуются зрелые белки вириона ВИЧ. Без протеазы вирионы ВИЧ остаются неинфективными . Таким образом, мутации в активном центре фермента или ингибирование его активности нарушают способность ВИЧ реплицировать и заражать клетки , что делает поиск ингибиторов протеазы целью множества исследований .

Структура и функция

Структура протеазы ВИЧ-1 была исследована с помощью рентгеноструктурного анализа . Зрелая протеаза существует в виде гомодимера с молекулярной массой 22 кДа, в котором каждая субъединица состоит из 99 аминокислотных остатков . Структурно каждая субъединица состоит из девяти бета-листов и одной альфа-спирали .

Активный центр расположен между субъединицами и имеет характерную для аминокислотную последовательность Asp - Thr - Gly (Asp25, Thr26 и Gly27) . Ядро активного центра содержит по одному остатку аспартата от каждой субъединицы и является гидрофобным. Бета-листы субъединиц формируют две «створки» ( англ. flaps ), которые покрывают активную зону, закрывая доступ к ней . Эти створки могут находиться в разных конформациях (закрытая, полуоткрытая, открытая) и играют важную роль при взаимодействии активного центра с лигандом или субстратом .

Основной функцией протеазы ВИЧ-1 является «разрезание» полипротеинов-прекурсоров (синтезирумых с помощью мРНК на основе генома вируса) на мелкие активные белки, из которых собирается новый вирион . Во время сборки вириона, протеаза в строгой последовательности проводит 12 таких операций разрезания над полипротеинами Gag, Gag-Pol и Nef . В результате формируются вирусные ферменты (обратная транскриптаза, интеграза и протеаза), структурные белки ( капсид и нуклеокапсид) и другие факторы, необходимые для жизненного цикла вируса .

Кроме разрезания вирусных белков, протеаза также проявляет протеолитическую активность в отношении белков клетки-хозяина. Вызванный данным ферментом протеолиз белков цитоскелета ( актин , десмин , миозин , виментин и др.) может вызывать клеточный некроз и апоптоз , что, возможно, является одним из механизмов цитотоксичности ВИЧ .

Медицинское значение

Поскольку протеаза играет очень важную роль в репликации ВИЧ, она является одной из целей для лекарственной терапии. Ингибиторы протеазы блокируют ферментную активность данного белка, в результате чего вирусные частицы не способны созреть до уровня заразных вирионов. На 2007 год несколько препаратов-ингибиторов протеазы были лицензированы для использования в рамках антиретровирусной терапии .

Одной из проблем при использовании ингибиторов протеазы в составе монотерапии является высокая скорость мутации ретровирусов, благодаря чему вирусы способны быстро выработать резистентность к терапии . Основным подходом к решению это проблемы стало использование комплексной терапии ( ВААРТ ), состоящей в одновременном приёме нескольких препаратов, действующих на различные аспекты вирусной активности (ингибирование обратной транскриптазы , интегразы , сборки вириона и пр.) .

Поскольку все применяемые ингибиторы протеазы направлены на блокирование активного центра фермента, мутации в нём способны вызывать резистентность к нескольким препаратам одновременно . Одним из вариантом решения данной проблемы может быть разработка аллостерических ингибиторов, то есть направленных на другие, отличные от активной, зоны белка .

Примечания

  1. ↑ Davies D. R. (англ.) // Annual review of biophysics and biophysical chemistry. — 1990. — Vol. 19. — P. 189—215. — doi : . — . [ ]
  2. ↑ Brik A. , Wong C. H. (англ.) // Organic & biomolecular chemistry. — 2003. — Vol. 1, no. 1 . — P. 5—14. — . [ ]
  3. Huang X. , Britto M. D. , Kear-Scott J. L. , Boone C. D. , Rocca J. R. , Simmerling C. , Mckenna R. , Bieri M. , Gooley P. R. , Dunn B. M. , Fanucci G. E. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2014. — Vol. 289, no. 24 . — P. 17203—17214. — doi : . — . [ ]
  4. Kräusslich H. G. , Ingraham R. H. , Skoog M. T. , Wimmer E. , Pallai P. V. , Carter C. A. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1989. — Vol. 86, no. 3 . — P. 807—811. — . [ ]
  5. Kohl N. E. , Emini E. A. , Schleif W. A. , Davis L. J. , Heimbach J. C. , Dixon R. A. , Scolnick E. M. , Sigal I. S. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1988. — Vol. 85, no. 13 . — P. 4686—4690. — . [ ]
  6. Seelmeier S. , Schmidt H. , Turk V. , von der Helm K. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1988. — Vol. 85, no. 18 . — P. 6612—6616. — . [ ]
  7. McPhee F. , Good A. C. , Kuntz I. D. , Craik C. S. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1996. — Vol. 93, no. 21 . — P. 11477—11481. — . [ ]
  8. ↑ Yang H. , Nkeze J. , Zhao R. Y. (англ.) // Cell & bioscience. — 2012. — Vol. 2, no. 1 . — P. 32. — doi : . — . [ ]
  9. Kipp D. R. , Hirschi J. S. , Wakata A. , Goldstein H. , Schramm V. L. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2012. — Vol. 109, no. 17 . — P. 6543—6548. — doi : . — . [ ]
  10. Ding F. , Layten M. , Simmerling C. (англ.) // Journal of the American Chemical Society. — 2008. — Vol. 130, no. 23 . — P. 7184—7185. — doi : . — . [ ]
  11. Hornak V. , Okur A. , Rizzo R. C. , Simmerling C. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2006. — Vol. 103, no. 4 . — P. 915—920. — doi : . — . [ ]
  12. Huang L. , Chen C. (англ.) // Future medicinal chemistry. — 2013. — Vol. 5, no. 11 . — P. 1215—1229. — doi : . — . [ ]
  13. H.P. Rang. Rang and Dale's pharmacology (неопр.) . — 6th. — Philadelphia, Pa., U.S.A.: Churchill Livingstone/Elsevier, 2007. — ISBN 9780808923541 .
  14. Watkins T. , Resch W. , Irlbeck D. , Swanstrom R. (англ.) // Antimicrobial agents and chemotherapy. — 2003. — Vol. 47, no. 2 . — P. 759—769. — . [ ]
  15. Moore J. P. , Stevenson M. (англ.) // Nature reviews. Molecular cell biology. — 2000. — Vol. 1, no. 1 . — P. 40—49. — doi : . — . [ ]
  16. De Clercq E. (англ.) // Nature reviews. Drug discovery. — 2007. — Vol. 6, no. 12 . — P. 1001—1018. — doi : . — . [ ]
Источник —

golda
  • 2020-12-06
  • 1
  • Tags:

Same as Протеаза ВИЧ-1

The title for the last searches